بررسی اثربخشی داروهای مختلف در درمان COVID-19
آیدا حاجی حسین تبریزی، حمیدرضا کلانتری، فاطمه فروهی*
گروه میکروبیولوژی، واحد شهرقدس، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران
چکیده
در دسامبر 2019 شیوع نوع جدیدی از بیماری حاد تنفسی (پنومونی) ویروسی در مرکز چین گزارش گردیده و تعداد افراد مبتلا به آن نیز بهسرعت افزایش یافت. پزشکان این بیماری را COVID-19 نامگذاری کرده و منشاء آنرا ویروسی با نام SARS-COV-2 معرفی نمودند. تاکنون داروی مؤثری که بتواند به قطعیت جهت درمان این بیماری بهکار گرفته شود تولید نشده است اما برخی داروها شناخته و معرفی شدند که تأثیر چشمگیری در ایجاد بهبودی بیماران نشان دادند. هدف از این مطالعه ارزیابی و تجزیه و تحلیل داروهایی است که تاکنون برای درمان مبتلایان به Covid 19 مورد استفاده قرار گرفتند تا بتوان داروهایی که بیشترین تأثیر بر روی بهبودی مبتلایان را داشته شناسایی و معرفی گردند.
در این مطالعه مروری مقالات چاپ شده متعددی در زمینه بررسی ساختار، ویژگیها، منشاء و شیوع ویروس عامل بیماری COVID-19 از سایتهای معتبر Pubmed , Google scholar ,Scopus با کلید واژههایی نظیر " COVID-19" و "Coronavirus 2019" و " COVID-19 and drug s " جمع آوری گردیده است.
داروی لوپیناویر و ریتوناویر در همراهی با داروهای مکمل مثل اینترفرون آلفا در کاهش ظرفیت بار خانواده Betacoronaviruses مؤثر بوده است. داروهای هیدروکسی کلروکین و کلروکین در محدود کردن تکثیر COVID-19 در شرایط آزمایشگاهی اثر بخش بوده است. داروی ضد ویروسی آمانتادین سبب کاهش ظرفیت تکثیر ویروس میگردد. داروی Remdesivir میتواند از آسیب وارده به ریه انسان در اثر عفونت ویروس کرونا ممانعت بهعمل آورد. در رابطه با داروی فاویپیراویر مطالعهها نرخ بهبودی 43/91 درصدی را نشان دادند که حاکی از اثربخشی بسیار بالای این دارو است.
فاویپیراویر و رمدیسیور اثربخشی چشمگیری را نشان دادند. داروهای لوپیناویر و ریتوناویر که همراه با داروهای مکملی اینترفرون آلفا استفاده شدهاند و نیز داروی هیدروکسیکلروکین و کلروکین، اثر بخشی پایینی را نشان دادهاند.
واژههای کلیدی: کرونا ویروس، COVID-19 ، داروی ضد ویروسی، IAU science
مقدمه
ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ نویسنده مسئول: گروه میکروبیولوژی،واحد شهرقدس،دانشگاه آزاد اسلامی،تهران پست الکترونیکی: f_foroohi@ymail.com تاریخ دریافت: 25/12/1399 تاریخ پذیرش: 25/02/1400 |
از آن زمان بهبعد این ویروس بهسرعت در تمامی استانهای کشور چین و همچنین 27 کشور دیگر جهان انتشار یافت بهنحویکه تا 17 فوریه 2020 (کمتر از 2 ماه) تعداد مبتلایان به 70000 نفر رسید (1). براساس اعلام سازمان بهداشت جهانی (WHO) در ژانویه 2020، هر شهروند ساکن در شهر ووهان، از 14 روز قبل از بروز علائم، مشکوک به کرونا بوده است (7،2). پس از مدتی عامل ایجاد کننده این بیماری بهدلیل ایجاد سندرم حاد تنفسی در دسته سارس- کرونا قرار گرفت و در نهایت پس از جداسازی و شناسایی قطعی، سازمان بهداشت جهانی در 11 فوریه سال 2020، این ویروس جدید را COVID-19 نامید. ظهور و شیوع انواع دیگر این خانواده در گذشته شامل ویروس SARS و MERS بود که بهعنوان عاملین جدی تهدید کننده سلامت مطرح بودهاند (1). ویروس COVID-19 یکی از پاتوژنهایی است که به سیستم تنفسی انسان حمله کرده و همانطور که گفته شد سبب ایجاد سندرم حاد تنفسی میگردد (1). بهدلایلی که هنوز روشن نشده است، این ویروس میتواند در انسان طیف متنوعی از علائم از جمله سرماخوردگی تا بیماریهای شدیدتر مانند MERS و SARS را ایجاد نماید (4). بهعبارت بهتر، تا به امروز، بیشتر مبتلایان به COVID-19علائم خفیفی مانند سرفه خشک، گلو درد، از بین رفتن حس بویایی و چشایی و تب را نشان دادهاند. با این حال، در برخی از بیماران عوارض مهلک مختلفی از جمله نارسایی اندامهای حیاتی، شوک سپتیک، ادم ریوی، ذات الریه شدید و سندرم حاد تنفسی دیده شده است. تاکنون 3/54 درصد از مبتلایان به COVID-19 جنسیت مذکر و سن متوسط 56 سال داشتهاند. اکثر بیمارانی که نیاز به مراقبتهای ویژه داشتند، در سنین بالاتر بوده و دارای بیماریهای زمینهای مانند بیماریهای قلبی عروقی، عروق مغزی، غدد درون ریز، گوارشی و تنفسی بودهاند. در این افراد علاوهبر علائم شایع، مواردی همچون تنگی نفس، سرگیجه، درد شکم و بی اشتهایی نیز گزارش گردیده است (6،5). بهطور کلی، COVID-19 یک بیماری حاد خود محدود شونده است، اما میتواند تا 2 % به مرگ و میر منجر شود. مرگ و میر در این بیماری بهطور معمول بهدلیل عوارض خطرناک ذکر شده بهخصوص آسیب گسترده آلوئولار و نارسایی پیشرونده تنفسی رخ میدهد (3). مطالعهها حاکی از آن است که بالاترین میزان بروز بیماری در بین گروه سنی بالای 50 سال و کمترین آن در بین افراد گروه سنی 0 تا 9 سال بوده، و نرخ مرگ و میر در افراد بالای 60 سال بهمیزان قابل توجهی افزایش مییابد. همانگونه که ذکر گردید، ویروس COVID-19 در دسته کرونا ویروسهای انسانی قرار دارد. بهطور کلی 7 گونه متفاوت کرونا ویروس انسانی در دو دسته آلفا کرونا ویروس (Alphacoronaviruses) شامل 229E و NL63 و بتا کرونا ویروس (Betacoronaviruses) شامل OC43، HKU1، SARS، MERS و COVID-19 تقسیم میشوند (7). ویروس کرونا کروی شکل بوده و واجد RNA تک رشتهای خطی پلاریته مثبت است و بزرگترین ژنوم در بین ویروسهای RNA دار را به خود اختصاص میدهد (bp 30000). جوانه زدن آن از غشای شبکه آندوپلاسمی یا اجسام گلژی بوده و بهسهولت در کشت سلولی رشد نمینماید. سازمانیابی ژنومی کرونا ویروسها بهصورت pol-S-M-N بوده و یکی از رسپتورهای آن آمینوپپتیداز N است. دو گروه اصلی پروتئین ساختاری شامل Spike، نوکلئو کپسید، ماتریکس، انولوپ و پروتئین غیر ساختاری مانند پروتئاز در کرونا ویروس وجود دارد. نکته جالب توجه در رابطه با COVID-19 آن است که این ویروس برخلاف سایر اعضا، از رسپتورهای شناخته شده کرونا ویروس مانند aminopeptidase N و dipeptidyle peptidase 4 استفاده ننموده و برای ورود به سلول نیازمند رسپتور angiotensin-converting enzyme 2 است (8). ACE2 یک پروتئین غشای تیپ 1 بوده که در ریه، قلب، کلیه و روده بیان شده و کاهش بیان آن مؤثر در ایجاد بیماریهای قلبی عروقی است. COVID-19 از طریق پروتئین spike خود به این گیرنده اتصال یافته و ورود مییابد. گزارشها حاکی از آن است که در ویروس COVID-19 این اتصال 10 برابر محکمتر از اتصال ویروس SARS به انجام میرسد. از طرف دیگر شکافت این پروتئین توسط سیستئین پروتئازهای سلول میزبان همچون کاتپسین L (CTSL) و کاتپسین B (CTSB) برای ورود ویروس حائز اهمیت است. هر دوی این آنزیمها در لیزوزوم واقع شده و جزء اجزای اصلی مسیرهای لیزوزومال محسوب میشوند (8).
دانشمندان در سراسر جهان در جستجوی داروی مؤثر بوده و یا در حال طراحی واکسن هستند. تعداد زیادی از کشورهای درگیر این پاندمی به ناچار و با علم به اثرهای جانبی داروی هیدروکسی کلروکین -داروی مؤثر در درمان مالاریا- مجبور به استفاده از این دارو گشتهاند (9). بهنظر میرسد که این دارو با استفاده از مهار گلیسرولاسیون در رسپتور سلول میزبان، روند پروتئولیتیک و اسیدیفیکاسیون اندوزومال، از ورود ویروس به سلول ممانعت بهعمل میآورد (10). لوپیناویر/ریتوناویر از جمله داروهای دیگر مورد استفاده در درمان بیماران COVID-19 هستند. این داروها که برای بیماری HIV بهطور گسترده مصرف میشوند، در COVID-19 از طریق مهار پروتئاز 3- chymotrypsin-like اعمال اثر مینماید. نکته حائز اهمیت این است که در مورد این داروها، زمان مصرف که باید در فاز اولیه تکثیر ویروس (7 تا 10 روز اول) باشد، بسیار حائز اهمیت است (9). از جمله داروهای دیگری که در درمان COVID-19 استفاده میشود داروی آمانتادین است. این دارو میتواند از طریق کاهش بیان ژن CTSL و اختلال در مسیر لیزوزومال در تکثیر ویروس ایجاد اختلال نموده و میزان این ویروس را در افراد بیمار کاهش دهد (8). هدف از مطالعه حاضر بررسی اثر داروهای مختلف بر درمان بیماری COVID-19 است.
جامعه آماری
جامعه مورد مطالعه در این مطالعه مروری تمامی مقالههای اصیل وجود با عنوان اثربخشی داروهای مختلف در درمان COVID-19 در بانک های اطلاعاتی PubMed, Cochrane, Scopus و Google scholar است.
حجم نمونه
تمامی مقالههای موجود با عنوان اثربخشی داروهای مختلف در درمان COVID-19 در بانک های اطلاعاتی PubMed, Scopus و Google scholar حجم نمونه را تشکیل داد. از تمامی مقالههایی که مورد مطالعه بود، دادههای زیر استخراج شد:
نام اول نویسندهها، سال چاپ، سال مطالعه، جامعه مورد مطالعه، تعداد موارد مورد مطالعه، روش مطالعه، منبع نمونهها، حجم نمونهها، شدت تأثیر داروهای مختلف در درمان COVID-19 که بهصورت بالینی در بیمارستانها استفاده شد و همچنین داروهایی که بر روی بیماریهای تنفسی مشابه COVID-19 اثرگذار بودند.
استراتژی جستجو و انتخاب مقالهها
جستجو در دیتابیسهای Scopus، Google scholar، PubMed و با جستجوی با کلید واژههایی نظیر COVID-19"" و "Coronavirus 2019" و COVID-19 and drug s " " برای بهدست آوردن مقالههای مرتبط با واژههای کلیدی انتخاب شده انجام شد.
انتخاب مقالهها در سه گام و بهترتیب با 1) بررسی عنوان مقاله 2) بررسی خلاصه مقاله 3) و سرانجام بررسی کامل مقالهها انجام شد. در این انتخاب از مقالههای case report، Editorials، و مقالههایی که Publish نشده بودند یا تنها مقدمهای از آنها موجود بود و همچنین خلاصه مقالههای کنگرهها و نشستهایی که به زبانهایی غیر از انگلیسی بودند، چشمپوشی شد. تنها مقالههای پژوهشی اصیلی که با استفاده از روشهای استاندارد، اثربخشی داروهای مختلف در درمان COVID-19 را مورد بررسی قرار داده بودند، مورد مطالعه قرار گرفت.
در این مطالعه مروری، مقالههای منتشر شده متعددی در زمینه منشاء و شیوع ویروس COVID-19، ساختار و ویژگیهای آن، داروهای به کار رفته جهت مهار اتصال ویروس COVID-19 به سلول میزبان، داروهای اثرگذار بر تکثیر ویروس و قدرت داروهای مختلف جهت مهار این ویروس مورد ارزیابی و جمعبندی قرار گرفته است. از آنجا که خروجی مطالعههای مورد بررسی در این مطالعه مروری بهصورت کیفی بودند تجزیه و تحلیل بهصورت توصیفی بوده است.
بحث
در نتیجه جستجو در پایگاههای دادههای Scopus، Google scholar، PubMed، 810 مقاله بهدست آمد و700 مورد از آنها پس از بررسی خلاصه مقالهها و عناوین حذف شدند. 42مقاله بهوضوح بیربط بودند، 11مقاله از معیارهای ورود برخوردار نبودند و 20 مقاله فقط چکیده بودند. در نهایت 37 مقاله وارد مطالعه شدند که در قسمت منابع و مراجع بهطور کامل ذکر شدند.
مصرف داروهای مختلف در درمان بیماری COVID-19 نتایج متفاوتی را گزارش نموده است. بهعنوان مثال در مطالعهای که بر روی یک مرد 50 ساله بستری شده در 21 ژانویه سال 2020 انجام گردید، نتایج حاکی از عدم اثر بخشی داروهای بهکار برده شده جهت کاهش علائم این بیمار بوده است. بیمار با علائم تب، لرز، سرفه، خستگی و تنگی نفس به درمانگاه مراجعه نمونده و بلافاصله در بخش آنفولانزا بستری گردیده و اکسیژن دریافت نموده است. داروهای تجویز شده برای این بیمار شامل اینترفرون آلفا alfa-2b (5 میلیون واحد، دو بار در روز) و لوپیناویر بهعلاوه ریتوناویر (500 میلیگرم دو بار در روز، بهصورت خوراکی) بهعنوان ضد ویروس و موکسیفلوکساسین (4/0 گرم یکبار در روز، بهصورت داخل وریدی) بهمنظور جلوگیری از عفونت ثانویه بوده است. با توجهبه تنگی نفس و هیپوکسیمی، از متیل پردنیزولون (80 میلیگرم دو بار در روز، بهصورت داخل وریدی) برای کاهش التهاب ریه استفاده گردیده است. پس از دریافت دارو، دمای بدن وی از 39 به 4/36 درجه سانتیگراد کاهش یافت. با این حال اثری از بهبود سایر علائم از جمله سرفه، تنگی نفس و خستگی در بیمار یافت نشد. در روز 12 بیماری، رادیولوژی اشعه X قفسه سینه نشانگر پیشروی در کبد و انتشار در هر دو ریه بوده است. در روز 13 بیماری، فقدان بهبودی علائم در بیمار و تداوم اشباع اکسیژن بالاتر از 95٪ گزارش گردیده بود. در بعد از ظهر روز 14 بیماری، هیپوکسیمی و تنگی نفس تشدید شده و علیرغم دریافت اکسیژن درمانی HFNC (غلظت 100٪، سرعت جریان 40 لیتر در دقیقه)، مقدار اشباع اکسیژن به 60 درصد کاهش یافت، بیمار ایست قلبی ناگهانی نموده و علیرغم آنکه بلافاصله تهویه تهاجمی، فشرده سازی قفسه سینه و تزریق آدرنالین به وی انجام گردید، داده شد اما متأسفانه نجات موفقیتآمیز نبود و او درگذشت (11). در مطالعهای دیگر که در آن از داروی لوپیناویر/ریتوناویر استفاده گردیده بود، اثر بخشی عملکرد این دو دارو گزارش گردید. این مطالعه با تجویز این دارو برای یک مرد 54 ساله کرهای ساکن ووهان چین به انجام رسید. در 20 ژانویه سال 2020 این فرد وارد کره شده و اولین علائم لرز و درد عضلات در 22 ژانویه در وی پدیدار گشت. وی پس از تماس با یک مرکز بهداشت عمومی در 25 ژانویه، در اتاق فشار منفی در بیمارستان میونگجی بستری شد و تست COVID-19 در 26 ژانویه برای او مثبت اعلام شد. برای بیمار2 قرص (لوپیناویر 200 میلیگرم/ریتوناویر 50 میلیگرم) خوراکی تجویز گردید. بهشکل قابل توجهی، از روز بعد از مصرف لوپیناویر/ریتوناوویر، بار β کرونا ویروس کاهش یافته و پس از آن هیچ تیتر کرونا ویروس قابل ردیابی مشاهده نگردید. ممکن است که کاهش بار SARS-CoV-2 ناشی از تجویز لوپیناویر/ریتوناویر، یا هر دو بوده باشد. بنابراین، برای یافتن تأثیر مستقیم لپیناویر/ریتونوویر بر درمان با COVID-19، باید دادههای بیشتری جمعآوری شود. با مقایسه این دو مطالعه میتوان به این نتیجه رسید که بررسی اثربخشی این دو دارو نیاز به شواهد و مطالعههای بیشتری داشته و عواملی نظیر زمان مصرف دارو در نتیجه بخشی این داروها میتواند اثرگذار باشد (12).
علاوهبر این دو مقاله مروری، مقالهی دیگری در آوریل 2020 که 199 بیمار مبتلا به COVID-19 را مورد بررسی قرار داده بود، منتشر گردید که تأثیر تجویز لپیناویر و ریتوناویر در بهبود بیماری در 99 بیمار مصرف کننده این دو دارو ( در مقایسه با گروه کنترل شامل 100 بیمار بدون مصرف لپیناویر و ریتوناویر) را رد مینماید (15).
در مطالعهای دیگر علاوهبر 2 داروی لوپیناویر/ریتوناویر، galidesivir که یک مهار کننده نوکلئوزید RNA پلیمراز بوده و بهعنوان کاندیداهای احتمالی برای درمان در نظر گرفته میشود، مورد استفاده قرار گرفت. استفاده مجدد از این داروهای در دسترس برای استفاده فوری در درمان عفونتهای SARS-CoV میتواند وضعیت درمان را بهبود بخشد (16).