New Cellularand Molecular Biotechnology Journal

fa مکانیسم مهاری پروتئین AKR1C3 و طراحی نوین مهارکننده‌ها در بیماری‌های سرطان و التهابی Investigation of AKR1C3 protein inhibition mechanism and design of new inhibitors فیزیولوژی Physiology مقاله پژوهشی Research Article سابقه و هدف: پروتئین AKR1C3 نقش کلیدی در بیماری‌های مختلف، به خصوص سرطان، ایفا می‌کند. در سرطان‌های وابسته به هورمون و بیماری‌های التهابی، این پروتئین مهم است. فعالیت افزایش یافته AKR1C3 ممکن است به افزایش هورمون‌های آلدهسترون و تستوسترون و همچنین تولید مواد التهابی منجر شود. به عنوان یک هدف در توسعه داروهای جدید در درمان سرطان و بیماری‌های التهابی، تحقیقات برروی مهار AKR1C3 و طراحی داروهای نوین در حال انجام است. بنابراین هدف از تحقیق حاضر بررسی مکانیسم مهاری پروتئین AKR1C3 و طراحی مهارکنندههای جدید میباشد. مواد و روش ها: در پژوهش حاضر با استفاده از سیستمهای مولکولی ساختار سه بعدی AKR1C3 از بانک اطلاعات ساختار سه بعدی پروتئین گرفته شد. سپس ساختار به دست آمده با استفاده از تکنیک‌ دینامیک مولکولی بهینهسازی شد و در ادامه برهمکنش‌های پروتئین با مهار کننده‌های موجود با استفاده از تکنیک داکینگ و نرم افزار Autodock4 مورد بررسی قرار گرفتند. در ادامه به منظور انجام دینامیک مولکولی از نرم افزار AMBER نسخه 18 استفاده شد. در نهایت 4 ترکیب مهار کننده جدید با نرم افزار Data Warrior به عنوان مهارکنندههای جدید طراحی شده و برای مهار AKR1C3 معرفی شد. یافتهها: اسید آمینههای تیروزین 55 و هیستیدین 117 در تشکیل پیوندهای هیدروژنی قوی با مهارکنندههای طراحی شده نقش دارند و همچنین اسکن آلانین نشان داد که برهمکنشهای مشابهی بین اسید آمینههای پروتئین با ترکیبات مهار کننده طراحی شده نسبت به ترکیبات شناخته شده دارند و اسیدآمینههای تیروزین 55، هیستیدین 117 و فنیل آلانین 311 نقشی مهم در برهمکنش پروتئین با مهار کنندههای طراحی شده دارند. بررسی انرژی اتصال این ترکیبات به پروتئین نشان داد که مقادیر انرژی اتصال این ترکیبات با پروتئین AKR1C3  در محدوده 8/17- تا 1/29- کیلوکالری بر مول میباشد که میتوانند به خوبی قابل رقابت با مهار کننده های شناخته شده پروتئین باشند. همچنین ساختار طراحی شده D1 با انرژی اتصال 9/32-کیلوکالری بر مول توانست بیشتر میزان تمایل به پروتئین در میان ترکیبات مهار کننده شناخته شده و طراحی شده در این مطالعه را نشان دهد که میتواند آن را به عنوان یک ترکیب با پتانسیل بالا برای مهار پروتئین AKR1C3 در مطالعات آزمایشگاهی و بالینی معرفی نماید. نتیجه گیری: نتایج حاصل از بررسی‌های داکینگ و دینامیک مولکولی نشان دادند ترکیبات جدید که بر پایه مفنامیک اسید ایجاد شده‌اند، می‌توانند ترکیبات بالقوه‌ای برای مهار پروتئین AKR1C3 باشند و با ایجاد تغییرات مناسب در آن‌ها می‌توان از این ترکیبات هدف بعنوان ترکیبات موثری برای مهار و مبارزه با بیماری از جمله بیماری التهابی استفاده نمود .   <div class="WordSection1" dir="RTL" style="text-align: left;">Aim and Backgrounds: The AKR1C3 protein plays a very important role in various diseases, especially cancer, and is an attractive target for drug development in hormone-dependent cancers and inflammatory diseases. Therefore, the aim of the present study was to investigate the inhibitory mechanism of AKR1C3 protein and to design new inhibitors.</div> <div dir="rtl" style="text-align: left;">Materials and methods: In the present study, the three-dimensional structure of AKR1C3 was obtained from the three-dimensional protein structure database using molecular systems. Then, the obtained structure was optimized using the molecular dynamics technique, and then the protein interactions with the existing inhibitors were investigated using the docking technique and Autodock4 software. Then, in order to perform molecular dynamics, AMBER software version 18 was used. Finally, 4 new inhibitor combinations with Data Warrior software were designed as new inhibitors and introduced to inhibit AKR1C3. Results: The amino acids tyrosine 55 and histidine 117 are involved in the formation of strong hydrogen bonds with the designed inhibitors. The amino acids tyrosine 55, histidine 117, and phenylalanine 311 play an important role in the interaction of proteins with designed inhibitors. The study of binding energy of these compounds to protein showed that the binding energy values of these compounds with AKR1C3 protein are in the range of -17.8 to -29.1 kcal / mol, which can be well competitive with known protein inhibitors. Meanwhile, the structure of D1 as a designed compound with a binding energy of -32.9 kcal / mol was able to show the greatest tendency for protein among the inhibitory compounds known and designed in this study, which can be considered as a compound with a high potential for Introduce inhibition of AKR1C3 protein in laboratory and clinical studies. Conclusion: The results of docking and molecular dynamics studies showed that the new compounds based on mefenamic acid could be potential compounds to inhibit the AKR1C3 protein, and by making appropriate changes in them, these target compounds could be used as effective compounds to inhibit and fight disease. Used inflammatory disease sentence.  </div> مکانیسم مهاری, پروتئین AKR1C3, طراحی مهارکننده, دینامیک مولکولی,Iau Science Inhibitory mechanism, AKR1C3 protein, inhibitor design, molecular dynamics,Iau Science 33 44 http://ncmbjpiau.ir/browse.php?a_code=A-10-1757-2&slc_lang=fa&sid=1 Farzad Atrian Afyani فرزاد عطریان افیانی Farzad.Atrian@yahoo.com 100319475328460014280 100319475328460014280 Yes Department of Animal Science, Science and Research Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran گروه علوم دامی، واحد علوم و تحقیقات، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران ایران. - - گروه علوم دامی، واحد علوم و تحقیقات