BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
URL: http://ncmbjpiau.ir/article-1-1343-fa.html
مروری بر اپیدمیولوژی و علائم بالینی
SARS-COV-2
توحید پیری قراقیه 1، شیدا بیرانوند1، عباس دوستی2،*، امیرحسین قدیری3، سامه حاجی محمدی4
1. گروه زیست شناسی، دانشکده علوم پایه، واحد شهرکرد، دانشگاه آزاداسلامی، شهرکرد، ایران.
2. مرکز تحقیقات بیوتکنولوژی، دانشکده علوم پایه، واحد شهرکرد، دانشگاه آزاد اسلامی، شهرکرد، ایران.
3. گروه زیست شناسی، دانشکده علوم پایه، واحد رشت، دانشگاه آزاد اسلامی، رشت، ایران.
4. گروه برق و مهندسی پزشکی، دانشکده فنی مهندسی، واحد ایوانکی، دانشگاه غیرانتفاعی، ایوانکی، ایران.
چکیده
COVID-19، بیماری ناشی از SARS-CoV-2، یک بیماری بسیار مسری است. سازمان بهداشت جهانی این بیماری را بهعنوان یک پاندمی جهانی اعلام کرده است. در حال حاضر، تحقیقات در مورد SARS-CoV-2 در مراحل اولیه است. براساس شواهد منتشر شده، مطالعه حاضر بررسی سیستماتیک اپیدمیولوژی، مشخصات بالینی، تشخیص، درمان و پیشگیری از COVID-19 را خلاصه میکند. امید است که این بررسی به مردم کمک کند تا SARS-CoV-2 را بشناسند و با آنها مقابله کنند و مرجعی برای مطالعههای آینده فراهم کند.
واژههای کلیدی: COVID-19، کروناویروس، عفونتهای تنفسی، پنومونی
مقدمه
تعریف، علائم و چگونگی پخش COVID-19
COVID-19نوعی بیماری عفونی است که شایعترین علائم آن تب، خستگی و سرفه خشک است. برخی از بیماران ممکن است درد و ناراحتی، احتقان بینی، آبریزش بینی، گلودرد یا اسهال داشته باشند. این علائم بهطور معمول خفیف است و بهتدریج شروع میشوند (5). برخی از افراد آلوده شده اما علائم خاصی را بروز نداده و احساس ناخوشایندی ندارند. بیشتر افراد (حدود 80 %) بدون نیاز به درمان خاص، از این بیماری بهبود مییابند (5،35). از هر 6 نفری که مبتلا به COVID-19 میشوند، 1 نفر بهطور جدی بیمار شده و در تنفس دچار مشکل میشود. افراد مسن و افراد دارای مشکلات پزشکی اساسی مانند فشار خون بالا، مشکلات قلبی یا دیابت، بیشتر احتمال دارد به بیماری جدی مبتلا شوند. افراد مبتلا که دچار تب، سرفه و مشکلات تنفسی میشوند، باید به دنبال مراقبت پزشکی باشند (6). این بیماری میتواند از فردی به فرد دیگر از طریق قطرههای ریز منتشر شده از بینی یا دهان در هنگام سرفه یا عطسه و بازدم فرد بیمار منتقل شود. این قطرهها بر روی اشیاء و سطوح اطراف فرود میآید. سپس افراد دیگر با لمس این اجسام یا سطوح و سپس چشم، بینی یا دهان خود به این بیماری مبتلا میشوند. افراد همچنین میتوانند در صورت تنفس قطرهها از فرد مبتلا به COVID-19 که سرفه یا عطسه میکند، به این بیماری مبتلا شوند (6،46). خطر ابتلا به COVID-19 از افرادی که هیچ علامتی ندارند، بسیار پایین است. با این حال، بسیاری از افراد مبتلا فقط علائم خفیفی را تجربه میکنند. همچنین بهنظر میرسد خطر ابتلا به COVID-19 از مدفوع فرد آلوده کم است (7). در حالیکه تحقیقات اولیه نشان میدهد که ویروس ممکن است در برخی موارد در مدفوع وجود داشته باشد. شروع علائم بالینی این بیماری از 1تا 14 روز و میانگین آن بهطور معمول در حدود پنج روز است (60،7). نتایج تحقیقات گروهی از محققان در خصوص nCoV-2019 در جدول 1 نمایش داده شده است.
جدول 1: تحقیقات اخیر و نتایج حاصل از آنها در خصوص کروناویروس جدید یا nCoV-2019
|
منبع |
نتایج |
عنوان تحقیق |
محقق |
|
12 |
نتایج این تحقیق بیانگر شباهت 70% ژنومی nCoV-2019 با SARS-CoV است. |
خصوصیات ژنومیک و اپیدمیولوژی nCoV-2019 |
Lu et al |
|
13 |
نتایج این تحقیق بیانگر مطابقت دومینهای خارجی رسپتورهای nCoV-2019 با ویروس عامل سارس بوده و علاوهبر این قدرت 96% این ویروس در انتقال آلودگی از فردی به فرد دیگر را بیان میکند. |
شیوع پنومونی کروناویروسی جدید با منشاء احتمالی از خفاش |
Zhou et al |
|
14 |
نتایج این گروه بیانگر مطابقت دومینهای اتصالی رسپتورهای nCoV-2019 با رسپتورهای ACE2 در سلولهای انسان است. |
پنومونی کوروناویروس جدید از بیماران ذات الریه ای از چین |
Zhou et al |
|
15 |
نتایج این تحقیق نشان داد که دومین اتصال دهنده گیرنده یا RBD دومین nCoV-2019 تعامل بسیار قویای با پروتئین S مولکولهای ACE2 انسانی دارند. این یافتهها نشان میدهد که ACE2 نقش بسیار مهمی در ورود به سلول دارند. |
شیوع کروناویروس جدید از ووهان و مدل سازی پروتئین S جهت بررسی خطر انتقال به انسان |
Xu et al |
|
16 |
نتایج این تحقیق نشان از بیان بسیار بالای ACE2 بر روی مخاط حفره دهان و غنی شدن سلولهای اپیتلیال زبان با این گیرنده است که بیانگر توانایی بالقوه حفره دهان برای ورود nCoV-2019 به سلول ها است. |
بیان بالای گیرندههای ACE2 از nCoV-2019 در سلولهای اپیتلیال مخاط دهان |
Hao Xu et al |
با توجهبه توانایی nCoV-2019 در آلوده کردن مخاط دهان، Hao Xu و همکارانش بهمنظور بررسی مسیرهای احتمالی عفونت nCoV-2019 در مخاط دهان، بیان ACE2 را در حفره دهان بررسی کردند. نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد که ACE2 علاوهبر اینکه میتواند در حفره دهان نیز بیان شود، بلکه در سلولهای اپیتلیال حفره دهان بسیار غنی است که این امر شرایط را برای آلودگی بیشتر با nCoV-2019 فراهم میکند. بهعلاوه، میزان بیان ACE2 در سایتهای مختلف دهانی نشان میدهد که بیان آن در سلولهای زبانی بسیار بالاتر از لثه است. این نتایج حاکی از پتانسیل بالای حفره دهان و بهخصوص زبان جهت عفونت و ورود nCoV-2019 است (16). همچنین میزان بیان ACE2 در سلولهای مختلف اندامهای گوناگون بدن متفاوت است. جدول 2 بیانگر میزان بیان ACE2 در سلولهای مختلف بدن است. اهمیت بیان ACE2 در حال حاضر مربوط به احتمال ورود COVID-19 از طریق گیرندههای اختصاصی آن است (16،17).
با توجهبه نتایج حاصل از جدول فوق چنین بهنظر میرسد که COVID-19 تمایل بیشتری به ورود به سلولهای روده داشته باشد. این درحالی است که اولین بافتی که مورد حمله توسط این ویروس قرار میگیرد ریه است. زیرا پس از ورود ویروس از طریق مجرای دهان، اولین بافت اختصاصی هدف این ویروس ریه بوده و با توجهبه بیان بالای ACE2 در این بافت، ورود ویروس تسهیل شده است (16). از طرفی این ویروس توانایی ورود به بافتهای مختلف بیان کننده ACE2 و ایجاد اختلال در آنها را دارد که چنین بهنظر میرسد فقط در موارد حاد این بیماری این اتفاق رخ میدهد (64،11).
جدول 2: میزان بیان گیرندهACE2 در سلولهای اپیتلیال مخاطی در اندامهای مختلف (Hao Xu, 2020)
|
مقدار استاندارد بیان ACE2 در افراد سالم |
میزان بیان ACE2 در بیماران COVID-19 |
اندازه نمونه |
نام بافت |
|
183/1 |
5/9 |
51 |
روده |
|
41/2 |
2/9 |
129 |
کلیه |
|
71/3 |
25/8 |
35 |
شکم |
|
16/1 |
23/7 |
9 |
مجرای صفرا |
|
35/1 |
86/6 |
50 |
کبد |
|
27/1 |
23/6 |
32 |
حفره دهان |
|
71/0 |
83/5 |
110 |
ریه |
|
64/0 |
65/5 |
59 |
تیروئید |
|
55/1 |
31/5 |
11 |
مری |
|
8/1 |
10/5 |
19 |
مثانه |
|
96/0 |
61/4 |
113 |
سینه |
|
12/1 |
37/4 |
25 |
رحم |
|
9/1 |
35/4 |
52 |
پروستات |
نوع پاتوژنز کروناویروس نوع بتا یا Betacoronavirus با حضور COVID-19
کروناویروسها مربوط به زیرخانواده Coronavirinae از خانواده Coronaviridae از رده Nidovirales است و این زیر خانواده شامل چهار جنس: Alphacoronavirus، Betacoronavirus، Gammacoronavirus و Deltacoronavirus است. nCoV-2019 متعلقبه خانواده کروناویریده، زیر خانواده کروناویرینه و جنس بتاکرونا ویروس است. در این جنس علاوهبر کرونا ویروس جدید ویروسهای HKU-1 ،OC-43 ،MERS ، SARS هم قرار دارد (8). دامنه میزبان و همچنین مناطق گرمسیری، تغییرهای بسیاری را در بین انواع کروناویروسها نشان میدهد. هدف ما در این قسمت فقط بررسی Betacoronavirusها است که COVID-19 یکی از اعضای نوظهور این جنس است (8). بهطور معمول، آلفا-کروناویروسها و بتا-کروناویروسها توانایی آلوده کردن پستانداران را دارند و دامنه آلودگی کروناویروسهای نوع گاما و دلتا محدود به پرندگان است. هر چند تعدادی استثناء در این بین وجود دارد (36). تا قبل از سال 2019 فقط 6 جنس از کروناویروسها توانایی ایجاد بیماری در انسانها را داشتند که علت اصلی عفونتهای تنفسی بودهاند. اما در سال 2019، کروناویروس جدید یا COVID-19 که طبق آنالیز ژنوم متعلقبه Betacoronavirusها است، نیز میتواند دستگاه تنفسی تحتانی را عفونی کرده و باعث ایجاد ذاتالریه شود. بهطور کلی علائم آن خفیفتر از SARS و MERS بوده اما دامنه انتقال و همهگیری آن خیلی بیشتر است (47،8). در جدول 3 انواع Betacoronavirus و قدرت بیماریزایی آنها نشان داده شده است (8،48).
جدول 3: قدرت بیماریزایی Betacoronavirusها و COVID-19
|
علائم |
میزبان |
جنس |
ویروس |
|
پنومونی |
Human |
Beta |
CoV-HKU1 |
|
سندرم تنفس حاد شدید، 10% میزان مرگ و میر |
Human |
Beta |
SARS-CoV |
|
سندرم تنفس حاد شدید، 37% میزان مرگ و میر |
Human |
Beta |
MERS-CoV |
|
سندرم دستگاه تنفسی تحتانی، 2% میزان مرگ ومیر، تب، سرفه خشک |
Human |
Beta |
COVID-19 |
|
اسهال |
Cow |
Beta |
Bovine CoV/ENT |
|
تب، بی اشتهایی، لکوپنی |
Horse |
Beta |
Equine CoV/Obihiro 12-1 |
|
پنومونی حاد و صدمات شدید ریه |
Mouse |
Beta |
MHV-A59 |
تشخیص آزمایشگاهی کروناویروس جدید (nCoV-2019)
در دست داشتن سابقه مسافرت افراد به کانونهای آلودگی یا سابقه تماس آنها با اشخاص درگیر بیماری مهم است. بیشتر اوقات مشکل بیمار سرماخوردگی تشخیص داده میشود و به منزل فرستاده میشود ولی در صورتیکه علائم بیماری شدید باشد، تیم پزشکی ممکن است نمونههایی از ترشحات بینی یا مخاط گلو و یا خون فرد را برای تشخیص دقیقتر بیماری تهیه نماید. در حال حاضر تنها روش تشخیص آزمایشگاهی کروناویروس جدید آزمایش تشخیص مولکولی RT-PCR است (8). برای انجام این آزمایش کیتهای تجاری مختلفی وجود دارد. با این حال فقط مراکز آزمایشگاهی محدودی قابلیت انجام این آزمایش را دارند. این مراکز از پروتکلهای پیشنهادی سازمان جهانی بهداشت پیروی میکنند. در ایران آزمایشگاه ملی آنفلوانزا (دانشکده بهداشت دانشگاه علوم پزشکی تهران) و آزمایشگاه پاسخ سریع انستیتو پاستور ایران آزمایشگاههای مرجع انجام آزمایش کروناویروس جدید هستند. با این وجود در حال حاضر کیت تشخیص زودهنگام COVID-19 با روش ایمونوسنجی با توجهبه آنتیبادی و نام تجاری Viva DiadTM IgM, IgG Rapid Test ابتدا توسط دانشمندان چینی طراحی شد که میتواند وجود آنتیبادی علیه COVID-19 در بدن فرد مشکوک را ارزیابی کرده تا در صورت وجود آنتیبادی و مثبت بودن تست فرد مشکوک، بیمار مبتلا به COVID-19 تلقی شود (52). اما با توجهبه اینکه هنوز اطلاعات کافی از چرخه زندگی ویروس وجود ندارد و همچنین تولید آنتیبادی حداقل پس از گذشت دو روز از ورود ویروس به بدن، این روش نمیتواند زیاد قابل اطمینان بوده و منفی بودن تست نشان دهنده سلامت فرد مشکوک نیست. در این مواقع در صورت داشتن ظن بالینی و وجود ضایعههای مشکوک در CT-SCAN تشخیص نهایی توسط RT-PCR انجام میگیرد (55). این کیت بیش از اینکه برای تشخیص قطعی بهکار رود، میتواند یا توجهبه شرایط آن یعنی قیمت ارزان، پاسخ سریع، در غربالگری افراد مظنون به این بیماری و تشخیص ناقلین بدون علامت، بهخصوص در مناطق محروم بهکار رود. ضمن اینکه یکی از مشکلات عمده این بیماری که چالش بزرگی را ایجاد کرده درصد بالای ناقلین بدون علامت آن است که در پخش و همهگیری این بیماری نقش عمدهای را ایفا میکنند (7). نیازسنجی در مورد لزوم انجام آزمایش تشخیصی nCoV-2019 در همه یا تعدادی از آزمایشگاههای شبکه آزمایشگاهی آنفولانزا و یا در سایر آزمایشگاههای دولتی و خصوصی و همچنین تصمیمگیری در این مورد بر عهده مرکز مدیریت بیماریهای واگیر است. نمونههای اصلی برای انجام آزمایش تشخیص مولکولی کروناویروس جدید، نمونه مجاری تنفسی فوقانی شامل سواب نازوفارنژیال یا سواب اوروفارنژیال و نمونه مجاری تنفسی تحتانی شامل خلط/ خلط القایی، آسپیره اندوتراکئال و لاواژ برونکوآلوئولار است (64). همچنین برای افزایش احتمال شناسایی ویروس، گرفتن همزمان دو سواب نازوفارنژیال و اوروفارنژیال و قرار دادن هر دو در یک لوله حاوی محیط مخصوص انتقال یا VTM میتواند نتایج بهتری را بهدست دهد. علاوهبر این برای تهیه نمونه بخش فوقانی دستگاه تنفسی باید از سواب استریل داکرون، نایلون یا پلی استر و محیط مخصوص VTM استفاده شود. در جدول 4 نمونههای بالینی که ممکن است از بیماران علامتدار مشکوک به کروناویروس جدید گرفته شود به همراه شرایط انتقال، مدت زمان و شرایط نگهداری تا پیش از انجام آزمایش درج شده است (7).
جدول 4: نمونههای بالینی که ممکن است از بیماران علامتدار مشکوک به کروناویروس جدید گرفته شود (برگرفته از رفرنس 7)
|
توضیحات |
شرایط نگهداری تا زمان انجام آزمایش |
شرایط انتقال به آزمایشگاه |
وسیله نمونه برداری |
نوع نمونه |
|
باید سوابهای نازوفارنژیال و اوروفارنژیال، هر دو، در یک لوله قرار داده شوند تا تعداد ویروس افزایش پیدا کند. |
≤5 days: 4 °C >5 days: -70 °C |
°C4 |
سواب های داکرون یا پلی استر |
سواب نازوفارنژیال و سواب اوروفارنژیال |
|
اگرچه نمونه رقیق میشود اما همچنان ارزش تشخیصی دارد |
≤48 hours: 4 °C >48 hours: –70 °C |
°C4 |
ظرف استریل |
لاواژ برونکوآلوئولار |
|
از اینکه نمونه مربوط به قسمت تحتانی دستگاه تنفسی میشود اطمینان حاصل شود. |
≤48 hours: 4 °C >48 hours: –70 °C |
°C4 |
ظرف استریل |
خلط |
|
--- |
≤48 hours: 4 °C >48 hours: –70 °C |
°C4 |
ظرف استریل |
آسپیره اندوتراکئال،آسپیره نازوفارنژیال یا شستشوی بینی |
|
--- |
≤24 hours: 4 °C >24 hours: –70 °C |
°C4 |
ظرف استریل حاوی سرم فیزیولوژی |
بیوپسی یا اتوپسی بافتی شامل بافت ریه |
|
(در صورتیکه آزمایش سرولوژی وجود داشته باشد) دو نمونه گرفته شود: فاز حاد :هفته اول بیماری هفته بعد - فاز نقاهت:٢ از نمونه اول |
≤24 hours: 4 °C >24 hours: –70 °C |
°C4 |
لوله جمع آوری خون با جدا کننده سرم (برای بالغین ٣ الی ٥ میلیلیتر خون کامل گرفته شود) |
سرم (دو نمونه سرم که اولی مربوط به مرحله حاد بیماری و دومی مربوط به دوره نقاهت باشد) |
|
--- |
≤24 hours: 4 °C >24 hours: –70 °C |
°C4 |
ظرف جمع آوری ادرار |
ادرار |
|
بهمنظور انجام آزمایش تشخیص آنتیژن (درصورتیکه وجود داشته باشد) بهخصوص در هفته اول بیماری. |
≤24 hours: 4 °C >24 hours: –70 °C |
°C4 |
لوله جمع آوری خون تام |
خون کامل |
تشخیص ابتلا به بیماری تنفسی ناشی از کروناویروس جدید از طریق مثبت شدن نتیجه آزمایش تشخیص مولکولی بر روی یکی از نمونههای تنفسی اصلی در یکی از آزمایشگاههای مرجع است.
میزان خطر و مدت ماندگاری کروناویروس جدید (COVID-19) بر روی سطوح
با وجود اینکه بیشتر ویروسهای کرونا موجب بروز علائم خفیف سرماخوردگی نظیر آبریزش بینی یا گلو درد میشوند، انواع خطرناکتر آن مانند سارس باعث سندرم حاد تنفسی شده و زمینه بروز ذاتالریه را فراهم میکند و میتواند حتی موجب مرگ شود. COVID-19 ویروس جدیدی است که تاکنون جان صدها نفر را گرفته است (18). ابتلای میلیونها نفر به این ویروس گزارش شده است. تعداد زیاد نمونه از بیماران مبتلا به این ویروس در آزمایشگاههای کشورهای مبتلا و سازمان جهانی بهداشت بررسی شده است (5). از آنجاییکه عفونت با خانوادههای ویروس کرونا منجر به عفونت تنفسی ملایم میشود، تا قبل از سال 2003 چنین انتظار میرفت که عفونتهای حادی را از این خانواده شاهد نباشیم، اما اپیدمی با SARS-CoV، MERS-CoV و حالا nCoV-2019 نشان داد که ویروسهای این خانواده تمایل به ایجاد بیماریهای جدیتری دارند (14). این ویروسهای جدید بهاحتمال از پستاندارانی مثل خفاش به انسان منتقل میشوند. دوره کمون بیماری nCoV-2019 جدید 2 تا 14 روز است. Wang و همکاران در تحقیقات خود به این نتیجه رسیدند که کروناویروسهای انسانی تا میانگین حدود 9 روز میتوانند بر روی سطوح زنده بمانند و همچنان قدرت عفونتزایی خود را حفظ کنند. جدول 5 قدرت ماندگاری COVID-19 را بر روی سطوح مختلف نشان میدهد (6،7).
جدول 5: قدرت ماندگاری COVID-19 بر روی سطوح مختلف برگرفته از رفرنس شماره 7
|
سطح |
قدرت ماندگاری برحسب روز |
دما (برحسب درجه سانتیگراد) |
|
استیل |
3 تا 28 روز |
20 |
|
آلومینیوم |
8 ساعت |
20 |
|
چوب |
4 روز |
20 |
|
کاغذ |
5 روز |
20 |
|
شیشه |
4 روز |
20 |
|
پلاستیک |
2 روز |
20 |
|
PVC |
5روز |
20 |
|
دستکش لاتکس |
8 ساعت |
20 |
|
گان |
2 روز |
20 |
|
سرامیک |
5 روز |
20 |
|
تفلون |
5 روز |
20 |
حالتهای بالینی بیماران nCoV-2019
nCoV-2019 جدید در اغلب بیماران به شکل یک بیماری تنفسی بدون عارضه تظاهر مییابد و در برخی بیماران میتواند به شکل عوارض ریوی (پنومونی خفیف، پنومونی شدید، نارسایی حاد تنفسی)، شوک سپتیک و در موارد معدودی منجر به فوت بیمار گردد. اغلب بیماران فوت شده از گروه سالمندان و یا بیماران مبتلا به نقص ایمنی بودهاند. در جدول 6 حالتهای مختلف بالینی بهصورت خلاصه گزارش شده است (7).
جدول 6: حالتهای مختلف بالینی مربوط به بیماران nCoV-2019
|
حالات بالینی |
توصیف حالت |
|
بیماری بدون عارضه |
1. بیمار دارای عفونت حاد تنفسی فوقانی بدون عارضه (بدون نشانههای شوک، سپسیس، دهیدراتاسیون و تنگی نفس) 2. ممکن است گاهی بدون تب، سرفه، گلودرد، احتقان بینی، بی حالی، سردرد یا درد عضلانی باشد. |
|
پنومونی خفیف |
1. بالغین مبتلا به پنومونی که نشانههای پنومونی شدید را ندارد. 2. کودک مبتلا به پنومونی غیرشدید که دارای سرفه یا دشواری خفیف تنفس بههمراه تنفس سریع باشد (بدون نشانه های پنومونی شدید) تنفس سریع: زیر ٢ماه (بیشتر از ٦٠ تنفس در دقیقه)، ٢ماه تا ١١ ماه (بیشتر از ٥٠ تنفس در دقیقه)، یکسالگی تا ٥ سالگی (بیشتر از ٤٠ تنفس در دقیقه) |
|
پنومونی شدید |
1. بالغین: تب یا نشانههای بالینی مطرح کننده عفونت تنفسی، بههمراه یکی از نشانههای: سرعت تنفس بیشتر از ٣٠ بار در دقیقه، دیسترس تنفسی شدید، یا SpO2 کمتر از 90% 2. کودک دارای سرفه یا دشواری تنفس بههمراه یکی از: سیانوز مرکزی یا SpO2 کمتر از 90%، دیسترس شدید تنفسی (نفس نفس زدن یا تورفتگی شدید قفسه صدری هنگام تنفسی)، نشانههای دال بر پنومونی بههمراه علائم خطر عمومی مانند ناتوانی در شیر خوردن یا نوشیدن، بیحالی شدید یا کاهش سطح هوشیاری، یا تشنج |
|
سندرم نارسایی حاد تنفسی (ARDS) |
1. شروع: شروع جدید یا بدتر شدن نشانههای تنفسی مزمن در عرض یک هفته از شروع اولین علائم بیماری تصویربرداری )رادیوگرافی، سی تی اسکن، اولتراسوند قفسه صدری) : کدورت دوطرفه، که توسط افیوژن، کلاپس ریوی یا لوبار، یا ندول های ریوی بهطور کامل قابل توجیه نباشد. 2. منشاء ادم ریوی: نارسایی تنفسی که بهطور کامل با نارسایی قلبی یا اضافه حجم مایع یا overload قابل توجیه نباشد. نیاز به ارزیابی بیشتر (مانند اکوکاردیوگرافی) دارد تا علل هیدروستاتیک ادم ریوی رد شوند. 3. سطح اکسیژن بدن (بالغین): · ARDS خفیف: PaO2/FiO2 بیشتر از mmHg200 و کمتر یا مساوی mmHg300 · ARDS متوسط: PaO2/FiO2 کمتر یا مساوی mmHg100 |
درمان های دارویی حال حاضر برای درمان پنومونیهای ویروسی یا ARDS بهطور روتین به این شکل است که نبایستی کورتون تجویز شود.
خطر ویروس COVID-19 برای افراد دارای ریسک فاکتور
افراد دارای ریسک فاکتور به افرادی گفته میشود که دارای بیماریهای زمینهای نظیر دیابت، نارساییهای قلبی، بیماریهای خود ایمن بوده و یا دارای سیستم ایمنی ضعیفی بهواسطه مصرف سیگار و قلیان هستند. گزارش شده که احتمال ابتلا به بیماری COVID-19 در بیماران دیابت حدود دو تا سه برابر بیشتر است. اگر بیماران دیابتی به این ویروس مبتلا شوند بهعلت تغییرهای زیاد قند خون، درمان آن بسیار سختتر خواهد بود (60). همچنین این بیماران علائم بهنسبت شدیدتری را بعد از عفونت ویروسی از خود نشان میدهند. در بیماران دیابتی سیستم ایمنی بهتدریج آسیب میبیند و از این رو جنگ با ویروس برای چنین بیمارانی سختتر خواهد شد. همچنین نتایج پژوهشها حاکی از آن است که ویروس در محیطی که غلظت قند بیشتر باشد، بهتر تکثیر مییابد و برای زمان بهنسبت طولانیتری باقی میماند (54). پژوهشهای اخیر نشان میدهد که میزان حضور گیرنده غشایی ACE2 که راه ورود COVID-19 به سلول بدن است، در بیماران قلبی عروقی در مقایسه با افراد سالم بیشتر است. همچنین داروهای کنترل کننده فشار خون که بهطور معمول سیستم رنین- آنژیوتانسین را هدف قرار میدهند، میزان تولید ACE2 را در بدن بالا میبرند. از این رو خطر ابتلا به ویروس COVID-19 در افرادی که این داروها را مصرف میکنند بهعلت افزایش میزان حضور پروتئین ACE2 و در نتیجه افزایش میزان گیرندههای مستعد ورود COVID-19 بسیار بالا است (52). همچنین در گزارشهایی که در مورد ویروسهای SARS و MERS وجود دارد نشان میدهد که این خانواده از کروناویروسها میتواند باعث میوکاردیت حاد و نارساییهای قلبی شود. لذا شواهد حاکی از امکان ابتلای بیشتر و همچنین خطر بیشتر این ویروس برای افراد دارای نارساییهایی قلبی است (55). تاکنون مطالعههای بسیاری در خصوص زیانبار بودن مصرف سیگار و تأثیر آن بر ضعف سیستم ایمنی بدن گزارش شده است. از طرفی مطالعههای اخیر حاکی از آن است که دود سیگار باعث افزایش ظهور ACE2 که بهعنوان گیرنده غشایی ویروس COVID-19 است، در مجاری و کیسههای هوایی ریوی میگردد. از این رو افراد سیگاری به مراتب بیشتر از دیگران مستعد ابتلا به COVID-19 هستند. گزارشها حاکی از آن است که این افراد هنگام آلودگی، علائم بهنسبت شدیدتری را از خود بروز میدهند. این نتایج نشان میدهد که افراد سیگاری نسبتبه افراد عادی بیشتر در معرض ابتلا به COVID-19 هستند و این افراد بهعلت داشتن سیستم ایمنی ضعیفتر درصد مرگ و میر بالاتری را دارند (56).
اپیدمیولوژی کروناویروس جدید (nCoV-2019)
مطالعههای متعدد اطلاعاتی اساسی در مورد اپیدمیولوژی COVID-19 ارائه میدهد، اما محدودیتهایی از جمله توانایی محدود در تعیین زمان عفونت وجود دارد. این امر شناسایی و شمارش عفونتهای خفیف و بدون علامت را دشوار میکند. مطالعههای فعلی در خصوص عفونت این ویروس در بزرگسالان نشان میدهد که تمام اقشار جمعیت بهطور کلی به COVID-19 حساس هستند و شدت بیماری مطابق با SARS و MERS بوده، با سن و سال و بیماریهای زمینهای (فشار خون، دیابت، قلب و عروق) ارتباط مثبت دارد. در ابتدای شیوع کروناویروس جدید، مطالعهای 41 مورد از افراد مبتلا در ووهان را گزارش کرد که در این میان 27 مورد (66٪) سابقه حضور در بازار غذاهای دریایی در جنوب چین را داشتند. این گزارش برای اولین بار ذکر کرد که COVID-19 ممکن است توانایی سرایت از فردی به فرد دیگر داشته باشد (66). پیرو این، در مطالعهای دیگر که به بررسی 129 بیمار مبتلا به COVID-19 در یک بیمارستان پرداخته شد، مشخص شد که بیماری در مردان مسن و افراد دارای بیماریهای زمینهای میتواند به سرعت منجر به عفونت شدید تنفسی مانند سندرم حاد تنفسی (ARDS) شده و حتی تهدید کننده زندگی افراد باشد (67). تعدادی از مطالعهها نیز بر روی جمعیت کودکان متمرکز شده است. از آنجا که سیستم ایمنی کودکان تکامل نیافته، مستعد ابتلا به عفونت دستگاه تنفسی هستند و علائم آنها نیز متنوعتر است. بنابراین تشکیل آنتیبادی در جمعت کودکان با مشکل مواجه شده و مطابق با گسترش اپیدمی، تعداد کودکان مبتلا نیز بهتدریج افزایش یافته است. عفونت این ویروس حتی در نوزادان نیز گزارش شد و اکنون موارد شدیدی از این بیماری در کودکان وجود دارد. در حال حاضر، هیچ گزارش واضحی از چگونگی روند بیماری در کودکان وجود ندارد. موارد زیادی از کودکان آلوده به ویروس کرونا، به ویژه در 26 ژانویه سال 2020، هنگامیکه یک کودک 9 ماهه در پکن از طریق تماس نزدیک خانواده آلوده شد، گزارش شده است. مسیر انتقال در کودکان، بهطور عمده مشابه بزرگسالان توسط قطرههای تماسی و تنفسی است (68). از این رو، نظارت بر سیستم بهداشت عمومی و تأثیر آن بر نوزادان و کودکان بسیار مهم است. اگرچه شیوع و انتقال این بیماری تماسی است اما دانشمندان گزارش کردند که ویروس کرونا جدید به احتمال زیاد به بیماری تنفسی فصلی تبدیل میشود که منجر به عفونت و مرگ میشود (69). این ویروس در زمستان بهواسطه سرما و خشکی هوا سریعتر گسترش مییابد، ویروسهای فصلی بهطور معمول نمیتوانند در دمای بالا مقاومت کنند و در فصل تابستان انتشار کمتری دارند. اما شواهد نشان میدهد که این ویروس بیش از اینکه یک ویروس فصلی باشد، ویروسی برای تمام فصول سال است. اگر چه فصلها میتوانند بر شدت اثر آن تأثیر بگذارند، اما ناگزیر این بیماری ناپدید نمیشود (70).
درمان کروناویروس SARS-COV-2
در حال حاضر هیچ روش درمانی ضد ویروسی خاصی برای کروناویروس وجود ندارد. اینترفرونهای نوترکیب IFN همراه با ریباوایرین تنها داروهایی هستند که اثرهای محدودی بر روی کروناویروس دارند (28). این امر در خصوص COVID-19 بیش از پیش نمایان میشود. زیرا این ویروس بهعلت جهشی که داشته است، یک آنزیم حیاتی را بهعنوان گیرنده تحت تأثیر قرار میدهد که درمان را سختتر میکند (6). پس از اپیدمیک شدن کروناویروسهای SARS و MERS، تعدادی زیادی از داروهای ضد کروناویروس علیه آنزیمهای آن مانند، پروتئازها، پلیمرازها، MTaseها و همچنین پروتئینهای ورودی ایجاد شد، اما هیچیک از آنها هنوز مراحل آزمایشهای بالینی را با موفقیت پشت سر نگذاشته اند (2). تاکنون روشهای درمانی با استفاده از آنتیبادی و پلاسمای بیماران بهبود یافته، بهعنوان درمان اصلی پیشنهاد شده است. شاید تنها پیشنهاد حال حاضر در خصوص بیماران مبتلا به COVID-19 با توجهبه اپیدمیک بودن فوق العاده آن و همچنین درصد مرگ و میر، همین پلاسما و آنتیبادی حاصل از بیماران بهبود یافته باشد. استراتژیهای مختلفی برای ساخت واکسن علیه کروناویروسها وجود دارد. ویروسهای غیرفعال، ویروسهای ضعیف زنده، واکسنهای مبتنی بر وکتورهای ویروسی، واکسنهای Subunit، پروتئینهای نوترکیب و DNA واکسنها گسترش یافتهاند اما تاکنون فقط بر روی حیوانات در مقیاس آزمایشگاهی، آزمایش شدهاند. هرچند چندین مرکز تحقیقاتی از جمله دانشگاه سچنوف روسیه، شرکت آلمانی بیوتک، شرکت Moderna آمریکا و دانشگاه آکسفورد از موفقیت واکسنهای ضد کرونای خود بر روی انسان خبر داده اند (44) و بهتازگی واکسنهای نامبرده در کشورهای مختلف مورد استفاده قرار گرفتند اما ایمنیزایی مورد انتظار را نداشته اند. با این اوصاف، از آنجا که هیچ روش درمانی یا واکسن کارآمد با ایمنیزایی بالا، برای کروناویروسها تا این لحظه وجود ندارد، بهترین روش برای مقابله با عفونت شدید کروناویروسی، کنترل منبع عفونت، تشخیص زودهنگام، تیمارهای حمایتی و انتشار بهموقع اطلاعات صحیح به دور از ایجاد رعب و وحشت، جهت مقابله با همهگیری است. اقدامات پیشگیرانه نظیر بهداشت شخصی مناسب، استفاده از ماسک مناسب، تهویه مناسب محیطهای سر بسته و جلوگیری از رفت وآمدهای غیر ضروری در مکانهای شلوغ میتواند از انتقال این ویروس جلوگیری کند (8). خدمات درمان را بهطور کلی در حال حاضر میتوان به خدمات تشخیص و درمان سرپایی و خدمات بستری دستهبندی کرد.
1. خدمات تشخیص و درمان سرپایی
کلیه افرادی که با علائم گلودرد، سرفه خشک، لرز با تب یا بدون تب میبایست از نظر علائم تنفسی مورد ارزیابی قرار گیرند. بیماری ممکن است در مراحل اولیه عفونت بدون تب باشد و فقط با سایر علائم تنفسی تظاهر کند. در درمانهای سرپایی با سه دسته افراد ممکن است سرو کار داشته باشیم:
دسته اول: در صورت وجود تنگی نفس و یا سطح اشباع اکسیژن کمتر از 93% باید فرد تحت بررسی دقیق قرار گیرد. زیرا تنگینفس و هیپوکسمی میتواند بیانگر احتمال پنومونی شدید باشد. در این صورت فرد نیاز به تجویز اکسیژن دارد.
دسته دوم: اگر فردی تنگی نفس نداشته باشد، در صورتیکه تب داشته باشد (t>37.8) و جزء گروه در معرض خطر باشد، لازم است تصویربرداری ریه برای وی انجام شود. در این موارد CT scan ریوی در شناسایی پنومونی ویروسی بسیار حساستر از عکس قفسه صدری است (7).
دسته سوم: در بیماران بدون تنگی نفس که تب ندارند و یا تب داشته اما جز گروه در معرض خطر نیستند. برای این افراد مراقبت و جداسازی در منزل توصیه میشود. بر حسب تشخیص بالینی پزشک ممکن است برای این افراد آنتیبیوتیک تجویز کند.
افرادی که تحت درمان سرپایی قرار میگیرند بایستی که بهصورت روزانه توسط مراقبین سلامت پیگیری شوند. برای موارد شماره 1 و 2 از بیماران سرپایی بهطور معمول از رژیم درمانی دو دارویی که در جدول شماره 7 نشان داده شده است، استفاده میشود (7).
2. خدمات تشخیص و درمان بستری
تنگی نفس و هیپوکسمی میتواند بیانگر پنومونی شدید باشد. اگر تنگی نفس و هیپوکسمی وجود داشته باشد نیاز به تجویز اکسیژن و اقدامات ایزولاسیون متناسب است. ابتلا به ویروس می تواند منجر به اختلال در دفاع سیستمیک و موضعی تنفسی شده و نتیجه آن میتواند بروز عفونت ثانویه باشد. در این موارد بهعلت عفونت ثانویه درمان آنتیبیوتیکی متناسب نیز باید تجویز شود. رژیم ضدویروسی پیشنهادی برای درمان موارد بستری، رژیم سه دارویی و چهار دارویی است که در جدول شماره 7 نشان داده شده است (7).
طول مدت درمان با اسلتامیویر و کلترا متناسب با پاسخ بالینی بیمار میتواند تا 14 روز افزایش یابد. حال در شرایطی که هر یک از علائم: کاهش سطح هوشیاری، RP>24، BP<90/60، Multi lobular infiltration (CXR/CT scan)، Hypoxemia وجود داشته باشد، بیمار بهعنوان بیماری بسیار شدید باید در نظر گرفته شود و در این صورت به ترکیب سه دارویی فوق میبایست ریباویرین روزانه نیز اضافه نمود (7).
جدول 7: انواع رژیم درمانی جهت استفاده بیماران سرپایی و بستری COVID-19
|
بیماران |
رژیم دارویی |
داروی تجویز شده |
دوز مصرفی |
|
بیماران سرپایی |
رژیم درمانی دو دارویی |
Oseltamivir |
mg BID 75 بهمدت 5 روز |
|
Kaletra (lopinavir / ritonavir) |
mg BID 200 بهمدت 7 روز یا/ ( 150mg base) BID بهمدت 14 روز |
||
|
بیماران بستری |
رژیم درمانی سه دارویی |
Oseltamivir |
mg BID 75 بهمدت 5 روز |
|
Atazanavir / ritonavir ** |
mg BID 300 بهمدت 14 روز یا/ ( 400mg base) BID بهمدت 7 روز |
||
|
Lopinavir/r |
هر 12 ساعت 2 قرص 50/200 بهمدت حداقل 5 روز |
||
|
بیماران بستری شدید |
رژیم درمانی چهاردارویی |
Oseltamivir |
mg BID 75 بهمدت 5 روز |
|
IFN β-1b |
mg 200 بهصورت زیرجلدی یک روز در میان به تعداد 5-7 دوز |
||
|
Lopinavir/r |
هر 12 ساعت 2 قرص 50/200 بهمدت حداقل 5 روز |
||
|
Ribavirin |
قرص mg 200 به مقدار mg 1200روزانه حداقل بهمدت 5 روز |
||
|
** در نارسایی کبدی پیشرفته توصیه نمی شود. |
|||
با توجهبه احتمال بروز عوارض قلبی نظیر آریتمی قلبی در تجویز همزمان کلترا و کلروکین، لذا احتیاطهای لازم در این خصوص باید مدنظر قرار گیرد (7،8).
بحث و نتیجهگیری
کروناویروسها منبع عفونتهای رایج دستگاه تنفسی فوقانی، دستگاه گوارش و دستگاه عصبی مرکزی در انسان و سایر پستانداران هستند. در دو دهه اخیر دو کروناویروس از جنس بتاکروناویروسها بهنامهای SARS و MERS باعث وحشت عمومی مداوم شدند و به مهمترین وقایع بهداشت عمومی تبدیل شدند (18). در اواخر دهه اخیر یعنی در 31 دسامبر 2019 یک کروناویروس جدید به نام nCoV-2019 از همان خانواده بتاکروناویروس، باعث شیوع پنومونی وسیعی از ووهان چین با تعداد بالایی از بیماران شد. شدت انتقال این ویروس به قدری بالا بود که فقط در طول 3 ماه به یک چالش بزرگ جهانی تبدیل شد. تاکنون هنوز مسیرهای عفونت و مکانیسم عفونتزایی دقیق دستگاه تنفس توسط COVID-19 مشخص نیست (59). در این مطالعه به جمعآوری مجموعه اطلاعات حاصل از پژوهشهای انجام شده در خصوص COVID-19 پرداختیم و مشخص شد که میزان بیان ACE2 که گیرنده nCoV-2019 است، در سلولهای AT2 ریه، سلولهای اپیتلیال فوقانی و مری، انتروسیتهای جاذب از ایلئوم و روده بزرگ و سلولهای حفره دهان و بهخصوص زبان بسیار بالا رفته است که این افزایش بیان باعث افزایش میزان آلودگی و درنتیجه درصد بالای عفونتزایی این ویروس شده است (51). میزان بالای بیان ACE2 در سلولهای اندامهای مختلف بیانگر این موضوع است که نه تنها دستگاه تنفسی بلکه دستگاه گوارش نیز قسمتی از مسیر احتمالی آلودگی و ایجاد اختلال توسط این ویروس است. علاوهبر این ممکن است علائم رودهای nCoV-2019 بهدنبال بیان بالای ACE2 در انتروسیتها نمایان شود (52). با این اوصاف از آنجا که هنوز درمان قطعیای برای عفونتهای ناشی از کروناویروسها وجود ندارد، بهنظر میرسد که بهترین روش برای مقابله با عفونت شدید COVID-19، کنترل منبع عفونت، تشخیص زودهنگام، تیمارهای حمایتی و انتشار بهموقع اطلاعات صحیح به دور از ایجاد رعب و وحشت، جهت مقابله با همهگیری است. هرچند محققین سراسر دنیا در حال ساخت بیش از 165 واکسن علیه ویروس کرونا هستند و 27 واکسن به فاز آزمایش انسانی رسیدهاند (39). بهطور معمول واکسن قبل از رسیدن به فاز بالینی به چند سال تحقیق و آزمایش نیاز دارد اما دانشمندان با توجهبه شرایط اضطراری پاندمی کروناویروس جدید، واکسن امن و مؤثر این ویروس را تولید کنند. تلاش برای تولید واکسن ویروس کرونا در بهمن ماه 98 و با کدگشایی ژنوم SARS-CoV-2 آغاز شد. اولین آزمایش ایمن واکسن روی انسان در ماه اسفند اتفاق افتاد اما مسیر پیش رو قطعی نیست. بعضی از آزمایشها با شکست روبهرو خواهد شد و سایر آزمایشها بدون نتیجه روشن به پایان خواهد رسید. اما ممکن است تعدادی از آزمایشها در تحریک سیستم ایمنی برای تولید آنتیبادی مؤثر علیه ویروس سربلند بیرون بیایند. امید است با تحقیقات بیشتر زیستشناسان شاهد درمان این بیماری مهلک شویم.
منابع
1. V. M. Corman, J. Lienau, M. Witzenrath, [Coronaviruses as the cause of respiratory infections]. Internist (Berl) 60, 1136-1145 (2019).
2. Saeed Soleiman-Meigooni.Hospital Outbreak of Middle East Respiratory Syndrome CoronavirusThe new England journal of medicine, august 2013 ,1 vol. 369 no. 5
3. A. R. Fehr, R. Channappanavar, S. Perlman, Middle East Respiratory Syndrome: of a Pathogenic Human Coronavirus. Annu Rev Med 68, 387-399 (2017).
4. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).
5. World Health Organization. WHO Statement Regarding Cluster of Pneumonia Cases in Wuhan, China Geneva 2020 [updated 9 January 2020 and 14 January 2020]. Available from: https: //www.who.int/china/news/detail/09-01-2020 -who -statement regarding -cluster -of pneumonia -cases-in-wuhan-china.
6. Chinese Center for Disease Control and Prevention. Epidemic update and risk assessment of 2019 Novel Coronavirus 28 January 2020 [cited 29 January 2020]. Available from: http://www.chinacdc.cn/yyrdgz/202001/P020200128523354919292.pdf
7. Iranian Center for Disease Control and Prevention. Epidemic update and risk assessment of 2019 Novel Coronavirus 28 January 2020.www. Health.sbmu.ac.ir https://www.who.int/csr/sars/biosafety2003_04_25/en
8. Chen, Y., Liu, Q. & Guo, D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis. J. Med. Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.25681 (2020).
9. Montani JP, Vliet VB. General physiology and pathophysiology of the renin-angiotensin system. Angiotensin Vol. I: Springer; 2004: 3-29.
10. Hosseini khalili AR, Thompson J, Kehoe A, Hopkinson NS, et al. Angiotensin-converting enzyme genotype and late respiratory complications of mustard gas exposure. BMC Pulm Med. 2008;8(1):15.
11. Crisan D, Carr J. Angiotensin I-converting enzyme: genotype and disease associations. J of Mol Diagn. 2000; 2(3): 105.
12. Lu, R. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8 (2020).
13. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).
14. Zhu, N. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001017 (2020).
15. Xu, X. et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci. China Life Sci. https://doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5 (2020).
16. Hao Xu. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. International Journal of Oral Science (2020) 12:8 ; https://doi.org/10.1038/s41368-020-0074-x.
17. Hao Zhang et al. The digestive system is a potential route of 2019-nCov infection: a bioinformatics analysis based on single-cell transcriptomes. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.30.927806.
18. Jiahua He Huanyu Tao, Yumeng Yan, Sheng-You Huang∗, Yi Xiao. Molecular mechanism of evolution and human infection with the novel coronavirus (2019-nCoV). bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952903.
19. Huang, C., et al., SARS coronavirus nsp1 protein induces template-dependent endonucleolytic cleavage of mRNAs: viral mRNAs are resistant to nsp1-induced RNA cleavage. PLoS Pathog, 2011. 7(12): p. e1002433.
20. Tanaka, T., et al., Severe acute respiratory syndrome coronavirus nsp1 facilitates efficient propagation in cells through a specific translational shutoff of host mRNA. J Virol, 2012. 86(20): p. 11128-37.
21. Graham, R.L., et al., The nsp2 replicase proteins of murine hepatitis virus and severe acute respiratory syndrome coronavirus are dispensable for viral replication. J Virol, 2005. 79(21): p. 13399-411.
22. Gadlage, M.J., R.L. Graham, and M.R. Denison, Murine coronaviruses encoding nsp2 at different genomic loci have altered replication, protein expression, and localization. J Virol, 2008. 82(23): p. 11964-9.
23. Lei, J., Y. Kusov, and R. Hilgenfeld, Nsp3 of coronaviruses: Structures and functions of a large multi-domain protein. Antiviral Res, 2018. 149: p. 58-74.
24. Serrano, P., et al., Nuclear magnetic resonance structure of the nucleic acid-binding domain of severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructural protein 3. J Virol, 2009. 83(24): p. 12998-3008.
25. Beachboard, D.C., J.M. Anderson-Daniels, and M.R. Denison, Mutations across murine hepatitis virus nsp4 alter virus fitness and membrane modifications. J Virol, 2015. 89(4): p. 2080-9.
26. Gadlage, M.J., et al., Murine hepatitis virus nonstructural protein 4 regulates virus-induced membrane modifications and replication complex function. J Virol, 2010. 84(1): p. 280-90.
27. Stobart, C.C., et al., Chimeric exchange of coronavirus nsp5 proteases (3CLpro) identifies common and divergent regulatory determinants of protease activity. J Virol, 2013. 87(23): p. 12611-28.
28. Zhu, X., et al., Porcine Deltacoronavirus nsp5 Antagonizes Type I Interferon Signaling by Cleaving STAT2. J Virol, 2017. 91(10).
29. Angelini, M.M., et al., Severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructural proteins 3, 4, and 6 induce double-membrane vesicles. mBio, 2013. 4(4).
30. Cottam, E.M., M.C. Whelband, and T. Wileman, Coronavirus NSP6 restricts autophagosome expansion. Autophagy, 2014. 10(8): p. 1426-41.
31. Kirchdoerfer, R.N. and A.B. Ward, Structure of the SARS-CoV nsp12 polymerase bound to nsp7 and nsp8 co-factors. Nat Commun, 2019. 10(1): p. 2342.
32. Zhai, Y., et al., Insights into SARS-CoV transcription and replication from the structure of the nsp7-nsp8 hexadecamer. Nat Struct Mol Biol, 2005. 12(11): p. 980-6.
33. Te Velthuis, A.J., S.H. van den Worm, and E.J. Snijder, The SARS-coronavirus nsp7+nsp8 complex is a unique multimeric RNA polymerase capable of both de novo initiation and primer extension. Nucleic Acids Res, 2012. 40(4): p. 1737-47.
34. Egloff, M.P., et al., The severe acute respiratory syndrome-coronavirus replicative protein nsp9 is a single-stranded RNA-binding subunit unique in the RNA virus world. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(11): p. 3792-6.
35. Zeng, Z., et al., Dimerization of Coronavirus nsp9 with Diverse Modes Enhances Its Nucleic Acid Binding Affinity. J Virol, 2018. 92(17).
36. Bouvet, M., et al., Coronavirus Nsp10, a critical co-factor for activation of multiple replicative enzymes. J Biol Chem, 2014. 289(37): p. 25783-96.
37. Ma, Y., et al., Structural basis and functional analysis of the SARS coronavirus nsp14-nsp10 complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(30): p. 9436-41.
38. Fang, S.G., et al., Proteolytic processing of polyproteins 1a and 1ab between non-structural proteins 10 and 11/12 of Coronavirus infectious bronchitis virus is dispensable for viral replication in cultured cells. Virology, 2008. 379(2): p. 175-80.
39. Ahn, D.G., et al., Biochemical characterization of a recombinant SARS coronavirus nsp12 RNA-dependent RNA polymerase capable of copying viral RNA templates. Arch Virol, 2012. 157(11): p. 2095-104.
40. Te Velthuis, A.J., et al., The RNA polymerase activity of SARS-coronavirus nsp12 is primer dependent. Nucleic Acids Res, 2010. 38(1): p. 203-14.
41. Adedeji, A.O. and H. Lazarus, Biochemical Characterization of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Helicase. mSphere, 2016. 1(5).
42. Eckerle, L.D., et al., Infidelity of SARS-CoV Nsp14-exonuclease mutant virus replication is revealed by complete genome sequencing. PLoS Pathog, 2010. 6(5): p. e1000896.
43. Jia, Z., et al., Delicate structural coordination of the Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus Nsp13 upon ATP hydrolysis. Nucleic Acids Res, 2019. 47(12): p. 6538-6550.
44. Bouvet, M., et al., Viral Disease Research & Therapeutic Development RNA 3'-end mismatch excision by the severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructural protein nsp10/nsp14 exoribonuclease complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(24): p. 9372-7.
45. Minskaia, E., et al., Discovery of an RNA virus 3'->5' exoribonuclease that is critically involved in coronavirus RNA synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(13): p. 5108-13.
46. Bhardwaj, K., et al., RNA recognition and cleavage by the SARS coronavirus endoribonuclease. J Mol Biol, 2006. 361(2): p. 243-56.
47. Zhang, L., et al., Structural and Biochemical Characterization of Endoribonuclease Nsp15 Encoded by Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. J Virol, 2018. 92(22).
48. Chen, Y., et al., Biochemical and structural insights into the mechanisms of SARS coronavirus RNA ribose 2'-O-methylation by nsp16/nsp10 protein complex. PLoS Pathog, 2011. 7(10): p. e1002294.
49. Decroly, E., et al., Crystal structure and functional analysis of the SARS-coronavirus RNA cap 2'-O-methyltransferase nsp10/nsp16 complex. PLoS Pathog, 2011. 7(5): p. e1002059.
50. Shi, P., et al., PEDV nsp16 negatively regulates innate immunity to promote viral proliferation. Virus Res.
51. Wong, D. W., Oudit, G. Y., Reich, H., Kassiri, Z., Zhou, J., Liu, Q. C., Scholey, J. W. (2007). Loss of angiotensin-converting enzyme-2 (Ace2 accelerates diabetic kidney injury. The American Journal of Pathology, 171(2), 438-451.
52. Zhang, H., Penninger, J. M., Li, Y., Zhong, N., & Slutsky, A. S. (2020). Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Medicine, DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9
53. Fehr A.R., Perlman S. (2015) Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. In: Maier H., Bickerton E., Britton P. (eds) Coronaviruses. Methods in Molecular Biology, vol 1282. Humana Press, New York, NY.
54. Cai, G., Cui, X., Zhu, X., & Zhou, J. (2020). A Hint on the COVID-19 Risk: Population Disparities in Gene Expression of Three Receptors of SARS-CoV, Preprints, DOI: doi: 10.20944/preprints202002. 0408.v1.
55. Zheng, Y. Y., Ma, Y. T., Zhang, J. Y., & Xie, X., (2020), COVID-19 and the cardiovascular system. Nature Reviews Cardiology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5.
56. Wang, J., Luo, Q., Chen, R., Chen, T., Li, J., (2020), Susceptibility Analysis of COVID-19 in Smokers Based on ACE2. Preprints, DOI:10.20944/preprints202003. 0078.v1
57. Grayson Wick. Coronavirus 2020, What is really happening and how to prevent it. updated February 12 th , 2020.
58. Wenzhong Liu. COVID-19 Disease: ORF8 and surfsce glycoprotein inhibit Heme Metabolism by binding to Porphyrin. Scholl of Life Science, Yibin University 644000. liuwz@suse.edu.cn.
59. Diao, K., Han, P., Pang, T., Li, Y. & Yang, Z. HRCT Imaging Features in Representative Imported Cases of 2019 Novel Coronavirus Pneumonia. Precision Clinical Medicine (2020).
60. Chang, D. et al. Epidemiologic and clinical characteristics of novel coronavirus infections involving 13 patients outside Wuhan, China. JAMA (2020).
61. To Sing Fung and Ding Xiang Liu. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction. Annual Review of Microbiology. Annu. Rev. Microbiol. 2019. 73:529–57.
62. Masters PS. 2006. The molecular biology of coronaviruses. Adv. Virus Res. 66:193–292.
63. LuoH,ChenQ,Chen J,Chen K, Shen X, JiangH. 2005. The nucleocapsid protein of SARS coronavirus has a high binding affinity to the human cellular heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1.FEBS Lett.579(12):2623–28.
64. Kristian G. Andersen1,2,.The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat ure Medicine. www.nature.com/naturemedicine. 17 MARCH 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9
65. Zhou, P. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020)
66. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223):497- 506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
67. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
68. Fang F, Luo X. Facing a major outbreak of new coronavirus infections in 2019: thoughts of pediatricians [J]. Chinese Journal of Pediatrics. 2020; 58(2):81-85. doi: 10.3760/ cma.j.issn.0578-1310. 2020.02.001.
69. Rodriguez-Morales AJ, MacGregor K, Kanagarajah S, Patel D, Schlagenhauf P. Going global - Travel and the 2019 novel coronavirus. Travel Med Infect Dis. 2020; 33:101578.
70. Khan S, Ali A, Siddique R, Nabi G. Novel coronavirus is putting the whole world on alert. J Hosp Infect. 2020. doi: 10.1016/j.jhin.2020.01.019
دریافت: 1399/11/5 | پذیرش: 1399/9/10 | انتشار: 1399/9/10
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
