دوره ۱۱، شماره ۴۱ - ( ۹-۱۳۹۹ )                   جلد ۱۱ شماره ۴۱ صفحات ۱۰۲-۸۳ | برگشت به فهرست نسخه ها

XML English Abstract Print

Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Davari S, Valipour B, Farahzadi R, Pourrasol S, Altaha S M, Hojjati Z, et al . therapies approach based on metabolism of cancer stem cells. NCMBJ 2020; 11 (41) :83-102
URL: http://ncmbjpiau.ir/article-1-1345-fa.html
داوری سحر، ولی پور بهناز، فرحزادی راحله، پوررسول شهرام، ال طاها سید منصور، حجتی زهرا، و همکاران.. روش های درمانی مبتنی برنقش و متابولیسم سلول های بنیادی سرطان. مجله تازه هاي بيوتكنولوژي سلولي و مولكولي. ۱۳۹۹; ۱۱ (۴۱) :۸۳-۱۰۲

URL: http://ncmbjpiau.ir/article-۱-۱۳۴۵-fa.html

روش های درمانی مبتنی برنقش و متابولیسم سلول های بنیادی سرطان
سحر داوری ، بهناز ولی پور ، راحله فرحزادی ، شهرام پوررسول ، سید منصور ال طاها ، زهرا حجتی ، سید هادی چاوشی ، حجت الله نوزاد چروده
گروه میکروبیولوژی ، شاخه بناب ، دانشگاه ازاد اسلامی ، بناب ، ایران
واژه‌های کلیدی: سلولهای بنیادی سرطانی، متابولیسم، ریزمحیط اطراف تومور، متاستاز، IAU science.
متن کامل [PDF 500 kb]   (۱۸۹۳ دریافت)     |   چکیده (HTML)  (3979 مشاهده)
متن کامل:   (۷۶۲۶ مشاهده)

روش­های درمانی مبتنی برنقش و متابولیسم سلول­های

 بنیادی سرطان

سحر داوری1، بهناز ولی پور2، راحله فرحزادی3، شهرام پوررسول1، سید منصور ال طاها1،

 زهرا حجتی1، سید هادی چاوشی3،حجت الله نوزاد چروده ⃰ 2، 3

1. گروه میکروبیولوژی، واحد بناب، دانشگاه آزاد اسلامی، بناب، ایران                            

2. مرکز تحقیقات کاربردی داروئی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران

3. مرکز تحقیقات هماتولوژی و انکولوژی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران

چکیده

سلول­های بنیادی سرطانی که سلول­های آغازکننده تومور هم شناخته می­شوند جمعیت کوچکی از سلول­های سرطانی هستند که توانایی تجدید خود و تمایز به سلول­های بنیادی نرمال را دارند. مقاومت بالای سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به درمان­های رایج از قبیل رادیوتراپی و شیمی درمانی یکی ازمشکلات اساسی در نابودی سرطان و عود مجدد است. سلول­های بنیادی سرطانی موجود در ریز محیط تومورها از طریق تقسیم نابرابر باعث تشکیل سلول­های توموری جدید با خصوصیت­های متفاوت از نظر ژنتیکی و متابولیتی خواهد شد. بنابراین درمان­هایی که مبتنی­بر کنترل تکثیر و تمایز سلول­های بنیادی سرطانی باشد را باید جستجو کرد. در این مقاله مروری، بر بررسی فنوتیب و متابولیسم سلوله­ای بنیادی سرطانی پرداخته شده و روش­های درمانی مبتنی­برکنترل متابولیسم جهت حذف سلول­های بنیادی سرطانی در ریزمحیط تومور بیان شده است.

واژه­ های کلیدی: سلول­های بنیادی سرطانی، متابولیسم، ریزمحیط اطراف تومور، متاستاز

 

مقدمه

سلول­های بنیادی سرطانی (Cancer Stem Cells) گروه کوچکی از جمعیت سلول­های سرطانی را شامل می­شوندکه شبیه سلول­های بنیادی نرمال خاصیت خودتجدیدی، تکثیر و تمایز را حفظ کرده­اند و در عین حال خاصیت توموزایی دارند. این سلول­ها در فاز G0 از چرخه سلولی باقی­مانده و سبب تکثیر و گسترش توده­های سرطانی می­شوند (1). بنابراین خاصیت خودسازی (self-renewal) سلول­های بنیادی سرطانی یکی ازعلل اصلی افزایش و گسترش حجم تومور سرطانی است. این سلول­های شروع کننده سرطانی (Tumor initiating cells) با داشتن خاصیت بنیادی در راس هرم سلول­های سرطانی، مسئول به­وجود آمدن انواع سلول­ها با سرعت تکثیر بالا در توده سرطانی هستند (2,3). به­تازگی قدرت تمایز سلول­های بنیادی سرطانی به سلول­های دیگر (Plasticity) در مطالعه­های زیادی گزارش شده است. سلول­های بنیادی سرطانی بیش­تر خصوصیت­های سلول­های بنیادی نرمال را که باعث حفظ جمعیت سلولی آن به­صورت تمایز نیافته می­شود را دارا هست. از جمله خصوصیت­هایی که باعث بقای جمعیت سلول­های بنیادی می­شود می­توان بیان مارکرهای CD133 و CD44، آنزیم آلدهید دهیدروژناز (ALDH)، فعالیت زیاد سیگنال­های Wnt، Notch، Hedgehag و خاصیت خاموش بودن (Quiescence) نسبی با قابلیت ترمیمی فعال DNA را نام برد (3-5). بنابراین سلول­های بنیادی سرطانی عاملی برای حفظ جمعیت سلول­های سرطانی و مقاومت در برابر درمان با حفظ متابولیسم سلولی و در نهایت مرگ بیمار می­شوند. امروزه شیمی درمانی، رادیوتراپی و هورمون درمانی به­عنوان روش­های رایج دردرمان سرطان­ها به­کار می­رود که داری عوارض جانبی فراوانی برای بیمار هستند (6). از طرف دیگر هرچند این نوع درمان­ها در سرطان­هایی با منشاء سلول­های بنیادی و سلول­های شروع کننده بنیادی باعث کوچک شدن توده توموری می­گردد ولی به­علت وجود سلول­های بنیادی سرطانی، تومور دوباره رشد می­کند و به درمان مقاومت نشان می­دهد. برای این منظور بایستی درمان­های مبتنی­بر کنترل سلول­های بنیادی سرطانی طراحی گردد. بنابراین شناخت و تمایز بین سلول­های بنیادی نرمال و سرطانی جهت عدم صدمه به سلول­های بنیادی نرمال ضروری به­نظر می­رسد (7،8).

متابولیسم سلول­های توموری

سلول­های توموری برای حفظ بقاء و توانایی تخریب سیستم ایمنی میزبان، متابولیسم خود را تغییر می­دهند. در دهه 1920 اتوواربرگ مشاهده کرد که توانایی سلول­های سرطانی در مقایسه با سلول­های سالم برای تولیدATP  به­روش فسفوریلاسیون اکسیداتیو بسیار اندک است که به­احتمال به­علت نقص در آنزیم­های میتوکندریایی است و حتی در حضور اکسیژن زیاد از روش گلیکولیز برای تولید ATP استفاده می­کنند. با این که تعداد ATP تولید شده در این روش به­نسبت کم است ولی به­علت سرعت زیاد این واکنش، سلول­های توموری به­عنوان یک روش انتخابی برای رشد خود انتخاب می­کنند (9). این مکانیسم که تحت عنوان اثر واربورگ معروف است باعث می­شود سلول­های سرطا­زا با مصرف گلوکز با سرعتی بسیار بیش­تر از سلول­های نرمال، رشد کنند. از طرف دیگر سلول­های سرطان­زا از کم­ترین میزان گلوکز برای تأمین انرژی خود استفاده می­کنند. این انتخاب به­احتمال به­دلیل وجود شرایط هیپوکسیک در اطراف سلول­های توموری تازه تشکیل شده به­دلیل دور بودن از عروق خونی است.  افزایش توده توموری باعث هیپوکسی در محدوده تومور شده و این به­نوبه خود باعث افزایش بیان HIF (Hypoxia-inducible factors) شده و متعاقب آن سبب افزایش رگ­زایی در محدوده توده توموری می­گردد (10،11). افزایش رگ­زایی سبب افزایش طول عمر و تکثیر سلول­های سرطانی می­گردد. در پی آن میزان تبدیل گلوتامین به گلوتامید به­وسیله آنزیم میتوکندرایی گلوتامیناز در ناحیه توموری افزایش یافته و باعث به­وجود آمدن انرژی لازم برای رشد تومور می­گردد. هم­چنین افزایش HIF در بالا رفتن RNA آنزیم­های دخیل در گلیکولیز بسیار مؤثر است (12). در برخی مطالعه­ها به نقش محصول­های گلیکولیز در افزایش بیان HIF نیز اشاره شده است (13). مسیرهای پنتوز فسفات در سلول­های سزطانی از اهمیت ویژه­ای برخوردار است به­صورتی­که شاهد میزان بالایی از سنتز اسیدهای چرب به­منظور تأمین فسفولیپیدهای غشایی از طریق این سیستم هستیم (14). هم­چنین این مسیر به­جهت سنتز زیاد  RNAو DNA در سلول­های سرطانی به­خصوص در دودمان­های سلولی که از حالت دیپلویید خارج شده­اند بسیار مشهود است (15). واربورگ دوام و پایداری گلیکولیز را به­عنوان نقص اساسی بیوشیمیایی در تغییرهای بدخیمی مطرح کرده است به­صورتی­که به­دلیل نقص غیر قابل برگشت در سازوکارهای تنفسی، حتی در حضور اکسیژن زیاد هم مقدار تولید اسید لاکتیک در نتیجه گلیکولیز بسیار بالا است در نتیجه این فرآیند در داخل تومور محیط به­نسبت اسیدی ایجاد می­شود (16). نقص در ساختار داخلی غشاء میتوکندری از جمله اختلال در عملکرد آنزیم­های زنجیره تنفسی، کاهش سطح تماس در غشای داخلی و بالاخره کاهش اکسیداسیون در سوبسترای متصل­به NADH در اغلب سلول­های سرطانی مشاهده شده است (17). می­توان به­جای استفاده از مواد شیمی درمانی برای از بین بردن سلول­های سرطانی متابولیسم آن­ها را هدف قرار داد و سلول­های سرطانی را کشت. سلول­های سرطانی با استفاده از مکانیسم­های مختلف نسبت­به شیمی درمانی مقاومت پیدا می­کنند در قبل عقیده بر این بود که جمعیت سلولی هدف حین درمان در اثر تغییرهای ژنتیکی به درمان مقاوم می­شود و به دنبال تکثیر جمعیت غالب سلول­های توموری را تشکیل می­دهند اما امروزه علت اصلی مقاومت­به درمان را به­وجود سلول­های بنیادی سرطانی نسبت می­دهند که دارای مقاومت ذاتی نسبت­به شیمی درمانی بوده و با تکثیر در موارد عود بیماری سلول­های توموری جدید با ویژگی­های جدید را به­وجود می­آورند (18،19).

متابولیسم مرتبط با مقاومت به درمان در سلول­های بنیادی سرطانی

سلول­های بنیادی سرطانی در نتیجه جهش در سلول­های بنیادی طبیعی و یا پیش­سازهای سلول­های بافت در بردارنده توده توموری ایجاد می­شوند و در موارد نادر در نتیجه تغییر در سلول­های بافت­های دیگر ایجاد می­شوند (20). سلول­های بنیادی سرطانی با ویژگی­هایی مثل خاصیت خود نوسازی و فعالیت­های متابولیکی شبیه به سلول­های سرطانی عمل کرده با وجود این با قرارگیری در داخل تومور منجر به پیدایش سلول­های سرطانی جدید با فعالیت­های متابولیکی متفاوت از خود سلول­های سرطانی می­شود که بقا تومور در شرایط سخت ازجمله شیمی درمانی را تضمین می­کند (21). از جمله تغییرهایی که در زمان پیدایش سلول­های بنیادی توموری ایجاد می­شود تغییرهای ژنتیکی از طریق کاهش، افزایش بیان و حتی خاموش شدن یکسری ژن­های مرتبط است و موجب پیدایش جمعیت­های سلولی با ویژگی­های متفاوت می­شود که در برابر مداخلات پاسخ­های منحصر به فردی ایجاد می­کنند (22). سلول­های بنیادی سرطانی در مقایسه با سلول­های سرطانی از طریق افزایش بیان انتقال دهنده­های داخل غشایی، توانایی بالایی برای ماندن در جریان خون و ایجاد تومور در محل­های جدید را دارند (23). توانایی مقاومت در برابر درمان­های متداول­به بسیاری از خواص از جمله انعطاف­پذیری سلول­ها، افزایش بیان حامل­های دارویی، افزایش سازگاری با شرایط استرس­زا مانند هیپوکسی، توانایی سم­زدایی از داروها، حفظ حالت تقسیم آهسته (سکون) و هم­چنین ترمیم کارآمد DNA نسبت داده شده است (24). مطالعه­های اخیر نشان داده که وقوع تغییرهای اپی­ژنتیکی در سلول­های بنیادی سرطانی این سلول­ها را در برابر درمان­های رایج برای سرطان بسیار مقاوم کرده است (25).

سلول­های بنیادی سرطانی می­توانند این مقاومت را به­صورت ذاتی و یا اکتسابی به­دست بیاورند. مقاومت اکتسابی در نتیجه تأثیر دارو و یا اشعه روی ژنوم سلول اتفاق می­افتد که به­دنبال جهش­های متعدد و انتقال جهش به نسل­های بعد خصوصیت­های عملکردی ژن­ها را تغییر داده و موجبات بقای سلول­ها را فراهم می­کند (26). سلول­های بنیادی سرطانی دارای مکانیسم ترمیمی فوق­العاده کارآمد برای ترمیم DNA آسیب دیده هستند به­طریقی­که به­دنبال شیمی درمانی در نتیجه فعال شدن یکسری از ژن­های مرتبط و فعالیت آنزیم­های مناسب از جمله اندونوکلئازها، DNA آسیب دیده قابلیت ترمیم پیدا می­کند (27).

خانواده بزرگ ALDH به­عنوان خانواده بزرگی با حدود ۱۹ زیرواحد از طریق تبدیل آلدهیدها به اسید کربوکسیلیک و رتینال به اسید رتینوییک نقش بسیار مهمی در خنثی سازی سموم داروها دارد(28). ALDH1 به­عنوان مهم­ترین ایزوفورم این خانواده در سلول­های بنیادی سرطانی دچار افزایش بیان می­شود به­صورتی­که در برخی موارد به­عنوان مارکر تشخیصی برای سلول­های بنیادی سرطانی مورد استفاده قرار می­گیرد (29). به هر حال، بیان ALDH1 در سلول­های بنیادی سرطانی سبب مقاومت این سلول­ها نسبت­به درمان­های قدیمی از جمله داروهایpaclitaxel ،gemcitabine و cisplatin می­شود (30). بر همین اساس مطالعه­های متعدد نشان داده است که استفاده از مهارکننده­های ALDH1 می­تواند باعث افزایش حساسیت سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به داروهای شیمی درمانی شود (31-33).

افزایش بیان انتقال دهنده­های( ATP-binding cassette ABC) یکی از علل مقاومت دارویی سلول­های بنیادی سرطان می­تواند باشد (34). انتقال دهنده­های ABC متعلق­به خانواده بزرگی از پروتئین­های غشائی سلولی هستند که با صرف ATP ترکیب­های متنوع از لحاظ ساختاری و عملکردی از طریق غشای پلاسمایی را بر خلاف شیب غلظت انتقال می­دهند. این انتقال دهنده­ها با پمپ داروهای شیمی درمانی به خارج از سلول (drug efflux)، موجب کاهش کارآمدی دارو و به دنبال آن کاهش خاصیت کشندگی دارو وافزایش مقاومت به درمان می­شود (35،36). مهار پروتئین­های ABC، یکی از راهکارهای موجود برای غلبه­بر مقاومت­به شیمی درمانی است.

افزایش بیان پروتئین­های آنتی­آپوپتوزی مثل BCL-2، Bcl-xL و BCL-w در سلول­های بنیادی سرطانی به­عنوان یکی از عوامل مؤثر در توموزایی سلول­های مربوطه است (37،38). بنابراین مهار این پروتئین­ها و مسیرهای مرتبط با آن­ها می­تواند سبب افزایش حساسیت سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به داروهای شیمی درمانی شود (38).

داروهای سیتوتوکسیک بستر سلول­های سرطانی در حال رشد سریع را مورد هدف قرار می­دهند و بنایراین نسبت­به سلول­های بنیادی سرطانی با سرعت رشد آهسته چندان حساس نیستند (39). بنابراین داروهایی مثل Paclitaxel که تقسیم سلولی را مورد هدف قرار می­دهند در از بین بردن سلول­های بنیادی سرطانی چندان مؤثر نیستند (40). براساس مطالعه­های آزمایشگاهی ثابت شده است که سلول­های بنیادی سرطانی قدرت ترمیم بالایی از طریق فسفوریلاسیون آنزیم­های مربوطه برای ترمیم DNA آسیب دیده دارند (41،42). این عوامل خود می­تواند باعث افزایش سلول­های بنیادی سرطانی به دنبال شیمی درمانی و تداخلات درمانی در سرطان­های مختلف شود (43،44). بنابراین تمایز سلول­های بنیادی سرطانی به سمت سلول­های تمایز یافته می­تواند یکی از استراتژی­های درمان در نظر گرفته شود(45).

به­دلیل وجود شرایط هیپوکسیک در محیط رشد سلول­های توموری، سلول­های بنیادی سرطانی با قرارگیری در بین سلول­های توموری فاکتور القا کننده هیپوکسی 1(HIF-1) را تولید می­کند که ترشح فاکتورهای پروآنژیوژنیک را سبب می­شود (46). مطالعه­های نشان داده است که خود شرایط هیپوکسیک از طریق افزایش بیان فاکتورهای رونویسی مرتبط در فعالیت خود تجدیدی، رشد، بقا و تهاجم سلول­های بنیادی سرطانی را سبب می شوند (47،48). اختلال در مسیرهای پیام­رسانی از جمله افزایش فعالیت مسیر سیگنالینگ Notch در فعالیت خود تجدیدی، تومورزایی و آنزپژیوژنز سلول­های بنیادی سرطانی مؤثر است (49،50). از یک طرف بستر مناسب برای تشکیل عروق خونی از طرق فعالیت ماتریکس متالوپروتئینازها ایجاد می­گردد و از طرف دیگر سلول­های بنیادی سرطانی با خاصیت انعطاف­پذیری که دارند می­توانند سلول­های اندوتلیال و سلول­های دور عروقی را به وجود بیاورند (51).

تغییرهای اپی­ژنتیکی به تغییر در کروماتین بدون ایجاد تغییر در توالی DNA می­شود که منجر به تنظیم بیان ژن­ها خواهد شد. سلول­های بنیادی سرطانی تغییرهای اپی­ژنتیکی متنوعی را از جمله متیلاسیون، دمتیلاسیون، استیلاسون، داستیلاسیون هیستون­ها و متیلاسیون DNA را در داخل توده توموری نشان می­دهند که سبب ایجاد ناهمگنی در داخل تومور می­شوند (52،53). به­عنوان مثال، استیلاسیون هیستون­ها اجازه دسترسی به RNA پلی­مرازها را داده و نسخه­برداری از نواحی مربوطه ژن را تسهیل می­کند. این در صورتی­است که متیلاسیون هم با فعال­سازی و هم مهار نسخه­برداری در ارتباط است (54،55). مسیرهای سیگنالینگ Wnt، Notch، Hedgeho و JAK-STAT در رشد و حفظ فنوتیپ سلول­های بنیادی سرطانی بسیارمهم است (56). اکثر این مسیرها در سلول­های بنیادی سرطانی به­وسیله تغییرهای اپی­ژنتیکی تنظیم می­شود به­عنوان مثال سطح بالای استیلاسیون هیستون باعث فعال شدن مسیر سیگنالینگ Notch در سرطان می­شود (57).

در کنار تغییرهای ژنتیکی و اپی­ژنتیکی سلول­های بنیادی سرطانی، ریز محیط اطراف سلول­های توموری می­تواند برعملکرد سلول­های بنیادی سرطانی بسیار مؤثر باشد. به­طورکلی فنوتیپ سلول­های بنیادی سرطانی مدام در حال تغییر است و هرگز ثابت نیست. سلول­های بنیادی سرطانی وقتی دچار تغییرهای اپی­تلیال به مزانشیمی(EMT) می­شوند ویژگی­هایی را کسب می­کنند که به آن­ها امکان مهاجرت و حمله ودر نتیجه متاستاز به بافت­های دیگر را می­دهند (58). این تغییرها با از دست دادن خاصیت چسبندگی سلول به سلول مثل فقدان E-کدهرین و مزانشیمی شدن خود را نشان می­دهد (59). تغییرهای اپی تلیال به مزانشیمی تحت تأثیر عوامل مختلف پروتئینی و microRNAها قرار دارد. فاکتور رشد تغییر دهنده بتا (TGF-β) به­عنوان تنظیم­کننده اصلی EMT در برخی سرطان­ها از جمله سرطان­های پستان و روده بزرگ در نظر گرفته می­شود (60). علاوه­بر این ، نشان داده شده است که اعضای خانواده microRNA-200 از طریق اتصال به دو فاکتور رونویسی اتصال دهنده جعبه E- انگشت رونویسی homeobox 1) ZEB1 و (ZEB2 EMT را سرکوب می­کنند (61).

سلول­های بنیادی سرطانی به­دلیل احاطه بودن از اطراف توسط سلول­های توموری، سلول­های پیش­ساز اپیتلیالی، میوفیبروبلاست­ها و ماتریکس خارج سلولی احاطه شده­اند در یک محیط هیپوکسیک در داخل توده توموری قرار گرفته و از آنجا که آسیب­های ایجاد شده توسط اشعه نیازمند اکسیژن برای اثر بر روی سلول­ها هستند می­توانند از اثرهای پرتو درمانی در امان باشند هم­چنین خود این ساختار فضایی می­تواند به­عنوان سدی برای جلوگیری از دسترسی سلول­ها به مواد شیمیایی عمل کند. بنابراین تغییر دادن ریز محیط اطراف سلول­های بنیادی می­تواند یکی از راهکارهای مؤثر برای درمان سلول­های بنیادی سرطانی باشد (62).

میتوکندری در فرآیندهای مختلف سلولی، از متابولیسم سلولی تا انتقال سیگنال و تنظیم مرگ سلولی نقش دارد. پیدایش تغییرهای متابولیکی از ویژگی­های بارز پیدایش سلول­های بنیادی سرطانی است که می­تواند در نتیجه تغییرهای اپی­ژنتیکی در سلول­های بنیادی بالغین و یا سلول­های سرطانی به­وجود بیاید (39،63). سلول­های بنیادی بیش­تر به تأمین انرژی از طریق گلیکولیز وابسته­اند. این در حالی است که سلول­های تمایز یافته که از ساقه کنده شده­اند مسیر فسفوریلاسیون اکسیداتیو را برای تولید ATP در پیش می­گیرند (64). سلول­های بنیادی با پروفایل گلیکولیتیکی و کاهش فسفوریلاسیون اکسیداتیو سطح ROS را پایین آورده و این به­نوبه خودسلول­های بنیادی را از آسیب­های اکسداتیو در امان نگه می­دارد که برای پایداری ژنوم و حفظ خاصیت خود تجدیدی این سلول­ها بسیار مهم است (65). سلول­های بنیادی سرطانی تنها سلول­های سرطانی هستند که خاصیت خودتجدیدی را حفظ کرده و خاصیت تمایز به انواع مختلف سلول­های سرطانی را حفظ می­کنند (66). سلول­های بنیادی سرطانی هر دو پروفایل گلیکولیتیکی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو را تحت شرایط مختلف نشان می­دهند (67). وجود این خاصیت به سلول­های بنیادی سرطانی این امکان را می­دهد تا در شرایط مختلف با تغییر متابولیسم بین این دو نوع بتوانند زنده بمانند (68). Lee و همکاران نشان داده­اند که فسفوریلاسیون اکسیداتیو با مقاومت به درمان در ارتباط هستند (20). این در حالی است که سلول­های بنیادی سرطانی قادرند در طی تمایز در وضعیت هیپوکسی از متابولیسم اکسیداتیو به گلیکولایتیک تغییر عمل دهند (69). سلول­های بنیادی سرطانی در مواقع عود بیماری، سطح فسفوریلاسیون اکسیداتیو را به­شدت بالا می­برند که نشان از اهمیت این مکانیسم در مقاومت به درمان دارد (70). براساس یافته­ها نشان داده شده است که بافت چربی و سلول­های مشتق از چربی قادر به تعامل با سلول­های بنیادی سرطانی بوده و از طریق القا اکسیداسون اسیدهای چرب در این سلول­ها در ایجاد مقاومت دارویی نقش دارند (71). مهار فسفوریلاسیون اکسیداتیو و کاهش ATP سلولی خود می­تواند عواقب جدی از طریق ممانعت در حذف سلول­های بنیادی سرطانی ایجاد کند. با کاهش ATP، غلظت AMP در سلول افزایش یافته که با اتصال به پروتئین کیناز فعال شده توسط AMP (AMPK) باعث فعال ماندن آن می­شود (72). فعال ماندن AMPK مسیرهای متفاوتی را از جمله اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوفاژی و شکافت میتوکندری که در ایجاد مقاومت سلول­های بنیادی سرطانی برای درمان نقش دارد را القا می­کند (72،73).

در یک سلول به­طور مداوم حجم توده میتوکندری به­وسیله سنتز میتوکندری­های جدید و تخریب میتوکندری­های ناکارآمد به­وسیله فرایند انتخابی اتوفاژی که میتوفاژی نامیده می­شود کنترل می­شود (74). افزایش میتوفاژی می­تواند به­عنوان مکانیسمی در سلول­های بنیادی سرطانی برای محافظت در برابر سمیت داروهای درمانی می­تواند به­کار گرفته شود (75). با توجه­به مطالعه­های اخیر که بر اهمیت میتوفاژی در تنظیم فنوتیپ سلول­های بنیادی سرطانی تأکید دارد مهار این مکانیسم به­عنوان رویکرد درمانی جدید برای کنترل سرطان می­تواند به­کار گرفته شود (76،77).

مطالعه­های مورفولوژیک و DNA میتوکندری نشان داده است میتوکندری­ها، در سلول­های بنیادی از نوع نابالغ بوده و بیش­تر به شکل لوله­های پراکنده هستند و نسبت­به انواع بالغ فعالیت کم­تری دارند (78،79). در نتیجه میزان ROS و ATP تولیدی کم­تری خواهند داشت. همین میزان ROS کم تولید شده برای نگهداری سلول­های بنیادی در حالت خاموش (Quiescence) و تولید سلول­های بنیادی جدید (Self renewal) ضروری به­نظر می­رسد (80). مطالعه­ها نشان داده است که در سرطان­های مختلف از قبیل استئوسارکوما، سرطان پستان، سرطان کولون و ریه، سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به سلول­های سرطانی تمایز یافته فعالیت گلیکولایتیکی بیش­تری دارند (81-83). میزان جذب گلوکز، بیان آنزیم گلیکولیز، تولیدلاکتیک و در نهایت میزان ATP تولیدی در سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به سلول­های تمایز یافته بیش­تر است. جهش در DNA میتوکندری و تعداد کم کپی DNA میتوکندری با افزایش متاستاز سرطان و عدم بهبودی رابطه مستقیم دارد. تعداد کپی­های DNA میتوکندری علاوه­بر اثر بر حیات و عملکرد سلول، بر تمایز سلول­ها نیز اثر می­گذارد. در چرخه سلولی، سیکلین D1 به­عنوان تنظیم­گر در فاز G1 حضور دارد که وضعیت بنیادی بودن سلول­ها و تعداد کپی DNA میتوکندری را تنظیم می­کند (84،85). در طی تمایز تعداد کپی­های DNA میتوکندری و بیان ژن­های بلوغ سلولی افزایش ولی بیان ژن­های چند پتانسیلی (Pluripatency) سلول از قبیلOCT4 TERT و Myc کاهش می­یابد. در حقیقت کاهش تعداد میتوکندری­ها باعث افزایش ژن­های چند پتانسیلی سلولی می­گردد (69،86). در حین تقسیم سلول­های بنیادی، میتوکندری به­صورت نامتقارن تقسیم تقسیم می­شوند که این امکان را به آن­ها می­دهد در عین حال که فنوتیپ بنیادی خود را حفظ می­کنند به سلول­های جدید نیز تمایز یابند (79). سلول­هایی که تعداد میتوکندری کم­تر و جوان­تر را دریافت می­کنند به­حالت بنیادی باقی خواهند ماند. در حالی­که سلول­هایی که به­سمت تمایز پیش می­روند میتوکندری­های پیرتر را دریافت می­کنند. این فرآیند با اصطلاح شکافت میتوکندری تعریف می­شود (79،87). شکافت میتوکندری می­تواند باعث تفکیک میتوکندری­های ناکارآمد شود چرا که مهار شکافت میتوکندری با اختلال در میتوفاژی و تجمع میتوکندری­های آسیب دیده همراه است (88). شکافت میتوکندری یکی از خصوصیت­های سلول­های بنیادی سرطانی است که مهار داروئی و ژنتیکی آن باعث کاهش تمایز و بنیادی ماندن سلول­های بنیادی می­شود. مهار شکافت میتوکندری منجر به بلوک اتوفاژی می-گردد و به­عنوان رویکرد درمانی می­تواند مورد استفاده قرار گیرد (89). به این ترتیب میتوکندری در سلول­های بنیادی سرطانی می­تواند هدف داروها و مهار کننده­های مربوطه برای کنترل تومور قرار گیرد. با توجه­به بیوژنزیس میتوکندری، آنتی­بیوتیک­ها می­تواند در مهار تعداد میتوکندری و متابولیسم آن مؤثر باشد.

روش­های درمانی مبتنی بر متابولیسم و عملکرد سلول­های بنیادی سرطانی

سلول­های بنیادی سرطانی با انعطاف­پذیری در متابولیسم فسفوریلاسیون اکسیداتیو و گلیکولیزیس در شرایط مختلف برای زنده ماندن شناخته می­شود(67،90). بنابراین مهار فسفوریلاسیون اکسیداتیو با استفاده از داروهایی که میتوکندری را مورد هدف قرار می­دهند می­تواند از وقوع متابولیسم نجات جلوگیری کرده و آن­ها را نسبت­به داروی دوم از جمله داروهای شیمی درمانی که سلول­های سرطانی گلیکولیتیکی در حال تکثیر را مورد هدف قرار می­دهد حساس کنند (91). سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به داروهایی که میتوکندری را مورد هدف قرار می­دهند بسیار حساس هستند. بنابراین مهار متابولیسم اکسیداتیو در این سلول­ها می­تواند یکی از استراتژی­های درمان باشد (92). استفاده از متفورمین به­عنوان مهارکننده مسیر اکسیداتیو نتایج خوبی را در جلوگیری از رشد تومور از خود نشان داده است هرچند این اثرها به­صورت کوتاه مدت بوده و مقاومت نسبت­به درمان مشاهده شده است (93). بنفورمین جزوء گروه ترکیب­های بی­گوانید همراه با متفورمین نتایج خوبی را در مهار کمپلکس میتوکندریایی 1 نشان داده است که سبب مهار تولید ATP و در نتیجه تجمع AMP می­شود (94،95). اگرچه این داروها به­عنوان داروهای دیابتی شناخته می شوند ولی به­صورت توأم باهم خواص ضد سرطانی بسیار جالبی را از طریق هدف قرار دادن سلول­های بنیادی سرطانی در سرطان­های مختلف نشان داده­اند (91).

با توجه­به منشاء باکتریایی میتوکندری­های سلول­های یوکاریوت، استفاده از آنتی­بیوتیک­ها می­تواند به­عنوان یک روش مؤثر برای تنظیم متابولیسم میتوکندری سلول­های بنیادی سرطانی مورد استفاده قرار گیرد (96). استفاده از آنتی­بیوتیک­های متعددی از جمله آزیترومایسین، تتراسایکلین و سالینومایسین نتایج پیش­کلینیکی و کلینیکی خوبی را از طریق اثر بر روی متابولیسم میتوکندری و به دنبال آن اثر بر روی بقای سلول­های بنیادی سرطانی از خود نشان داده­اند. که می­تواند به­عنوان استراتژی­های درمانی مدنظر قرار بگیرد (97،98). Bedaquiline که تحت عنوان TMC207 نیز شناخته می­شود و از نظر تکاملی به­خوبی در میان پروکاریوت­ها و یوکاریوت­ها حفظ شده است سنتز ATP میتوکندریایی را مهار می­کند (99). سنتز ATP میتوکندریایی در سلول­های نرمال حساسیت بسیار کمی به این دارو نشان می­دهند (100). اگرچه شناخت کمی در مورد تأثیر داروی Bedaquiline در سلول­های سرطانی وجود دارد. آخرین یافته­ها نشان داده است که این دارو به­صورت اختصاصی سلول­های بنیادی سرطانی را مورد هدف قرار می­دهد. چرا که تداخلی در تکثیر سلول­های سرطانی پستان تأثیری ایجاد نکرده ولی به­طور کارآمد جمعیت سلولی سلول­های بنیادی را کاهش داده و از تشکیل اسفیرهای بنیادی جلوگیری می­کند (100).

با توجه­به اهمیت متوفاژی در عملکرد سلول­های بنیادی سرطانی تا به امروز داروهای محدودی از جمله Mdivi-1 (89) bafilomycin A1, 3-methyladenine, chloroquine, hydroxychloroquin, isoquinoline alkaloid و(liensinine l (87, 101 به­عنوان مهارکننده­های میتوفاژی مورد مطالعه قرار گرفته­اند. با توجه­به این­که این داروها میتوفاژی را به­صورت غیرمستقیم مورد هدف قرار می­دهند ممکن است مکانیسم­های عملکردی دیگری داشته باشند که باید مورد بررسی قرار بگیرد. در عین حال ادامه مطالعه­ها برای یافتن دارویی که به­طور مستقیم میتوفاژی را مهار کند می­تواند به­عنوان یک روش مؤثر برای حساس کردن سلول­های بنیادی سرطان نسبت­به درمان در نظر گرفته شود.

استفاده از القاکننده­های تولید ROS توسط میتوکندری از جمله منادیون (Menadione) هیچ مقاومتی نسبت­به دارو را نشان نمی­دهد. بنابراین افزایش سطح ROS به حد سمی می­تواند یکی از راهکارهای کلیدی برای از بین بردن سلول­های بنیادی سرطان باشد (102). پارتنولید، یک لاکتون سسکوئیترپن جدا شده از گیاهان مختلف است که فعالیت ضدسرطانی خوبی را از طریق ایجاد اختلال در فسفوریلاسیون و القا افزایش ROS را نشان داده است (103). این دارو خاصیت القا آپوپتوز در سلول­های بنیادی سرطانی از جمله سرطان نازوفارنکس (104)، پستان سرطان (105)، سرطان خون حاد میلوئیدی (106) نشان داده است.

علاوه­بر گلیکولیز، اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندریایی برای خاصیت خود تجدیدی سلول­های بنیادی سرطانی ضروری به­نظر می­رسد (107). اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندریایی نیز ممکن است از طریق چندین مکانیسم از جمله کاهش ROS، سوخت­رسانی به سلول­های در حال تکثیر در زمانی­که متابولیسم گلوکز محدود شده است برای زنده ماندن سلول­های بنیادی سرطانی کمک کند (108). بنابراین به­تازگی، مهار دارویی اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندریایی به­عنوان یک استراتژی درمان برای نابودی سلول­های بنیادی سرطانی می­تواند به­کار رود (109). تا به امروز بیش­ترین رویکرد تجربی برای مهار اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندریایی بر مهار کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز نوع 1 (CPT1) متمرکز شده است. این پروتئین به­عنوان پروتئین غشایی میتوکندری خارجی به­عنوان آنزیم تنظیم کننده سرعت انتقال اسیدهای چرب به میتوکندری عمل می­کند (110). نقش اتوموکسیر (etomoxir) به­عنوان یک مهارکننده قوی برای CPT1 در نابودی سلول­های بنیادی سرطانی خون و پستان ثابت شده است (111،112). آووکاتین B (Avocatin B) یک لیپید مشتق از میوه آووکادو به­عنوان درمان انتخابی جدید که سلول­های بنیادی سرطان میلوییدی حاد را از طریق مهار اکسیداسیون اسیدهای چرب به­وسیله کاهش  NADPHو القا ROS هدف قرار می­دهد مورد توجه قرار گرفته است (113). با توجه­به اهمیت اکسیداسیون اسیدهای چرب در خاصیت خود تجدیدی سلول­های بنیادی سرطانی ترکیب این داروها با داروهای ضدسرطانی مرسوم می­تواند در طیف وسیعی از سرطان­ها به کار گرفته شود.

سلول­های بنیادی سرطانی با آستانه آپوپتوز بالاتر نسبت­به سلول­های غیر بنیادی سرطانی مقاومت بالایی نسبت­به درمان­های رایج نشان می­دهند (114). کاهش حساسیت سلول­های بنیادی سرطانی نسبت­به تحریکات آپوپتوزی ناشی از اختلال در بیان خانواده BCL-2 به­صورت افزایش در بیان پروتئین­های آنتی­آپوپتوتیک BCL-2 و BCL-XL و کاهش بیان پروتئین­های پرو آپوپتوتیک BAX ارتباط داده می­شود (91).یافته­های اخیر نشان داده­اند که کاستن آستانه میتوکندریایی آپوپتوزی می­تواند به­عنوان یکی از استراتژی­های درمان مدنظر قرار بگیرد (115،116). (ABT-199) Venetoclax به­خاطر شباهت عملکرد داروی مقلدBH3  هم نامیده می­شود با بلوک پروتئین­های آنتی­آپوپتوتیک برای درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن عود یا مقاوم در کلینیک مورد استفاده قرار می­گیرد (117). با توجه­به این­که عود و مقاومت بدخیمی­ها با سلول­های بنیادی سرطانی ارتباط مستقیمی دارد می­تواند برای ایجاد آپوپتوز در سلول­های بنیادی سرطانی مورد استفاده قرار گیرد.

 (ABT-263) navitoclax داروی دیگر مقلد BH3 طیفی از پروتئین­های آنتی­آپوپتوز موجود در غشای بیرونی میتوکندری از جمله BCL-2, BCL-XL و BCL-W را مهار می­کند (118). و پتانسیل نابودی سلول­های بنیادی سرطانی را دارا است (119). نتایج مشابهی در استفاده از ABT-737 با از بین رفتن سلول­های بنیادی سرطانی در لوکمی میلوئیدی مزمن به­دست آمده است (115). استراتژی دیگر برای القا آپوپتوز در سلول­های بنیادی سرطانی می­تواند از طریق فعال کردن مستقیم پروتئین­های پروآپوپتوتیک اتفاق بیفتد. مولکول غیرپپتیدی BTC-8 از طریق فعال کردن مستقیم BAX به­عنوان پروتئین پروآپوپتوتیک می­تواند در نابودی سلول­های بنیادی سرطانی مثل گلیوبلاستوما مورد استفاده قرار بگیرد (120،121)

خانواده BCL-2 به­عنوان تنظیم کننده­های متابولیکی نیز شناخته می­شوند. اگرچه مکانیسم دقیق بیان بالای BCL-2 در سلول­های بنیادی سرطانی مقاوم­به درمان شناخته نشده است ولی جابه­جایی کروموزومی به­عنوان یک احتمال مطرح است (122،123). نقش متابولیکی آن به­وسیله حضور BAD (Bcl-2 associated death promotor) در کمپلکس گلوکوکیناز ثابت شده است (124). اجتماع کمپلکس گلوکوکیناز و BAD باعث تحریک گلیکولیز شده و بقا و تکثیر سلول­های بنیادی سرطانی را باعث می­شود. بنابراین دفسفوریلاسیون BAD سلول را می­تواند به سمت مرگ سوق داده و تأمین نیازهای متابولیکی از طریق برداشت گلوکز را مختل کند (125).

 با توجه­به افزایش بیان پروتئین­های ABC در سلول­های بنیادی سرطانی در مقایسه با سلول­های بنیادی غیر سرطانی و بافت­های سالم طبیعی، مهار پروتئین­های ABC، یکی از راهکارهای موجود برای غلبه­بر مقاومت به شیمی درمانی است (126). این انتقال دهنده­ها از طریق انتقال مواد شیمی درمانی به بیرون از سلول سبب مقاومت سلول­ها نسبت­به درمان شده از طرف دیگر از طریق انتقال مولکول­های پیام رسان باعث توموزایی می­شود (127،128). از طریق آزمایش­های دقیق ثابت شده که سلول­های بنیادی در سرطان پستان با افزایش بیان ABCB1 بر سطح خود مقاومت بسیار بالایی نسبت­به داروهای شیمی درمانی روتین مربوطه از جمله دوکسوروبیسن نشان می­دهند (35). Frank و همکاران نشان داده­اند که مقاومت­به داروی دوکسوروبیسن در سلول­های ملانوما از طریق بیان بیش از حد ABCB5 ایجاد شده است به­صورتی­که استفاده از آنتی­بادی مونوکلونال بر علیه ABCB5 می­تواند برای القا حساسیت نسبت­به داروی دوکسوروبیسن در این سلول­ها به­کار گرفته شود (129). براساس نتایج حاصل از مطالعه­های مختلف استفاده از مهارکننده­های کارآمد می­تواند برای غلبه­بر مقاومت سلول­های بنیادی سرطانی مورد استفاده قرار بگیرد. به­عنوان مثال Marcelletti و همکاران از زوسوکویدار به­عنوان مهار کننده ABCB1 برای حساس کردن سلول­های بنیادی سرطانی در سرطان خون حاد میلوئیدی استفاده کرده­اند (130). اما اغلب کارآزمایی­های بالینی در استفاده از مهارکننده­ها در میانه راه متوقف می­شود چرا که سلول­های بنیادی نرمال از جمله سلول­های بنیادی خونساز، سلول­های بنیادی سوماتیک و سلول­های بنیادی مزانشیمی برای محافظت خود از مواد کشنده انتقال دهنده­های ABC را در سطح خود بیان می­کنند (131).

راهکارهای نوین درمان سلول­های بنیادی سرطانی

تجمع سلول­های بنیادی سرطانی سبب مقاومت­به درمان و یا عود مجدد تومورهای تحت درمان می­شود. هدف قرار دادن قسمت­های مختلف ریز محیط تومور به­منظور ریشه­کنی سلول­های مقاوم توموری به­خصوص سلول­های بنیادی توموری به­عنوان راهکارهای ممکن می­تواند برای درمان در نظر گرفته شود. از نوین­ترین راهکارها استفاده هدفمند از سیستم دارورسانی بر پایه نانوذرات می­تواند باشد. با استفاده از نانوحامل­های مختلف مثل لیپوزوم­ها و میسل­های مختلف می­توان دارو را به­صورت هدفمند به سلول­های سرطانی رساند (132،133). سالینومایسین از جمله این داروها است که پتانسیل بالایی در نابودی سلول­های بنیادی سرطان پستان نشان داده اما به­خاطر سمیت دارای محدودیت کاربرد است (134). کورکومین و آنالوگ­های مختلف آن به­صورت وسیع برای هدف قرار دادن مارکرهای سطحی سلول­های بنیادی از جمله CD133 مورد استفاده قرار گرفته است (135). رویکرد دیگر، استفاده از مهارکننده­های RNA اختصاصی برای خاموش کردن ژن­های فعال مرتبط با مقاومت دارویی در سلول­های بنیادی سرطان است. (136). روش دیگر استفاده از نانوذرات طلا است که با استفاده از آنتی­بادی­های اختصاصی علیه مارکرهای سطحی توموری به محل هدف رسانده و سپس با فتودینامیک تراپی گرما را به­صورت موضعی در ریز محیط تومور بالا برده وسبب نابودی نیچ سلول­های توموری خواهد شد (137،138). در درمان تومورهای جامد توزیع یکسان دارو در ریز محیط تومور بسیار حائز اهمیت است و از طرفی نفوذ نانوذرات لیپیدی و یا پلی­مری حاوی دارو به نواحی نکروزی و یا هیپوکسیک تومور مشکل است همراهی امواج اولتراسونیک با این کار می­تواند بسیار کارآمد باشد که در مطالعه­های جدید مدنظر قرار گرفته است (139).

بحث و نتیجه گیری

برای این­که در درمان سرطان بتوان به موفقیتی دایمی دست پیدا کرد باید بر روی سلول­های بنیادی تمرکز کرد اما علی­رغم پیشرفت­های بسیار دانش ما در مورد این جمعیت سلولی بسیار ناچیز است و ناشناخته­های بسیاری را باید کشف و بررسی کرد. شناخت سلول­های بنیادی سرطانی درک ما را از ارائه درمان مناسب بهتر می­کند. وقوع پارازیت سلولی در طی رشد تومور که در طی آن سلول­های بنیادی می­تواند طیف وسیعی از انواع سلول­ها را به­وجود بیاورد مورد توجه خاصی قرار گرفته است به­طوری­که تغییرهای ژنتیکی باعث به­وجود آمدن فنوتیپ­های منحصر به­فردی می­شوند بنابراین با تجزیه و تحلیل نقشه تمامی ژن­های موجود در یک توده توموری به­احتمال بتوان به راهکار مناسبی برای نابودی آن­ها دست یافت. اکثر محققان امروزه بر این عقیده­اند که به­جای درمان تومورهای جامد باید تمرکز اصلی در چگونگی حذف سلول­های توموری بنیادی منعطف گردد. کنترل متابولیسم سلول­های بنیادی با اثرگذاری بر عملکرد و تعداد میتوکندری­ها با استفاده از آنتی­بیوتیک­ها می­تواند یکی از موارد اصلی درمان باشد.

سپاسگزاری

از مرکز تحقیقات کاربردی داروئی دانشگاه علوم پزشکی تبریز کمال سپاسگزاری را دارم. این تحقیق درگرنت 10 درصد محققین برتر دانشگاه نوشته شده است (کد اخلاقی طرح: IR.TBZMED.REC.1397.609).

 

 

 

 

 

 

منابع

1. Fujimaki K, Yao G. Crack the state of silence: Tune the depth of cellular quiescence for cancer therapy. Molecular & cellular oncology. 2018;5(1):e1403531.

2. Liu Q, Gu J, Zhang E, He L, Yuan Z-x. Targeted Delivery of Therapeutics to Urological Cancer Stem Cells. Current Pharmaceutical Design. 2020.

3. Pattabiraman DR, Weinberg RA. Tackling the cancer stem cells—what challenges do they pose? Nature reviews Drug discovery. 2014;13(7):497-512.

4. Brooks MD, Burness ML, Wicha MS. Therapeutic implications of cellular heterogeneity and plasticity in breast cancer. Cell stem cell. 2015;17(3):260-71.

5. Brooks MD, Wicha MS. Tumor twitter: cellular communication in the breast cancer stem cell niche. Cancer discovery. 2015;5(5):469-71.

6. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, Alfano CM, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA: a cancer journal for clinicians. 2019;69(5):363-85.

7. Borah A, Raveendran S, Rochani A, Maekawa T, Kumar D. Targeting self-renewal pathways in cancer stem cells: clinical implications for cancer therapy. Oncogenesis. 2015;4(11):e177-e.

8. Yuan S, Wang F, Chen G, Zhang H, Feng L, Wang L, et al. Effective elimination of cancer stem cells by a novel drug combination strategy. Stem Cells. 2013;31(1):23-34.

9. Villalba M, Rathore MG, Lopez-Royuela N, Krzywinska E, Garaude J, Allende-Vega N. From tumor cell metabolism to tumor immune escape. The international journal of biochemistry & cell biology. 2013;45(1):106-13.

10. Hsu PP, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell. 2008;134(5):703-7.

11. Hay N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy? Nature Reviews Cancer. 2016;16(10):635.

12. Diaz-Ruiz R, Rigoulet M, Devin A. The Warburg and Crabtree effects: On the origin of cancer cell energy metabolism and of yeast glucose repression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. 2011;1807(6):568-76.

13. Hayashi Y, Yokota A, Harada H, Huang G. Hypoxia/pseudohypoxia‐mediated activation of hypoxia‐inducible factor‐1α in cancer. Cancer science. 2019;110(5):1510.

14. Kuhajda FP. Fatty acid synthase and cancer: new application of an old pathway. Cancer research. 2006;66(12):5977-80.

15. Stone KR, Mickey DD, Wunderli H, Mickey GH, Paulson DF. Isolation of a human prostate carcinoma cell line (DU 145). International journal of cancer. 1978;21(3):274-81.

16. Parks SK, Mueller-Klieser W, Pouysségur J. Lactate and acidity in the cancer microenvironment. Annual Review of Cancer Biology. 2020;4:141-58.

17. Maulana AF. Clinical and Molecular Effects of mtDNA Mutations in Humans. 2020.

18. Ko YS, Jin H, Lee JS, Park SW, Chang KC, Kang KM, et al. Radioresistant breast cancer cells exhibit increased resistance to chemotherapy and enhanced invasive properties due to cancer stem cells. Oncology Reports. 2018;40(6):3752-62.

19. Vessoni AT, Filippi-Chiela EC, Lenz G, Batista LFZ. Tumor propagating cells: drivers of tumor plasticity, heterogeneity, and recurrence. Oncogene. 2020;39(10):2055-68.

20. Taylor MD, Poppleton H, Fuller C, Su X, Liu Y, Jensen P, et al. Radial glia cells are candidate stem cells of ependymoma. Cancer cell. 2005;8(4):323-35.

21. Wilting RH, Dannenberg J-H. Epigenetic mechanisms in tumorigenesis, tumor cell heterogeneity and drug resistance. Drug Resistance Updates. 2012;15(1-2):21-38.

22. Csermely P, Hódsági J, Korcsmáros T, Módos D, Perez-Lopez ÁR, Szalay K, et al., editors. Cancer stem cells display extremely large evolvability: alternating plastic and rigid networks as a potential mechanism: network models, novel therapeutic target strategies, and the contributions of hypoxia, inflammation and cellular senescence. Seminars in cancer biology; 2015: Elsevier.

23. Steinbichler TB, Savic D, Dudás J, Kvitsaridze I, Skvortsov S, Riechelmann H, et al., editors. Cancer stem cells and their unique role in metastatic spread. Seminars in cancer biology; 2020: Elsevier.

24. Leon G, MacDonagh L, Finn SP, Cuffe S, Barr MP. Cancer stem cells in drug resistant lung cancer: Targeting cell surface markers and signaling pathways. Pharmacology & therapeutics. 2016;158:71-90.

25. Toh TB, Lim JJ, Chow EK-H. Epigenetics in cancer stem cells. Molecular cancer. 2017;16(1):29.

26. Johannessen T-CA, Bjerkvig R, Tysnes BB. DNA repair and cancer stem-like cells–potential partners in glioma drug resistance? Cancer treatment reviews. 2008;34(6):558-67.

27. Li L, Neaves WB. Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters. Cancer research. 2006;66(9):4553-7.

28. Ioannou M, Serafimidis I, Arnes L, Sussel L, Singh S, Vasiliou V, et al. ALDH1B1 is a potential stem/progenitor marker for multiple pancreas progenitor pools. Developmental biology. 2013;374(1):153-63.

29- Afify SM, Seno M. Conversion of stem cells to cancer stem cells: undercurrent of cancer initiation. Cancers. 2019;11(3):345.

30. Dzobo K, Senthebane DA, Ganz C, Thomford NE, Wonkam A, Dandara C. Advances in therapeutic targeting of cancer stem cells within the tumor microenvironment: An updated review. Cells. 2020;9(8):1896.

31. Yip N, Fombon I, Liu P, Brown S, Kannappan V, Armesilla A, et al. Disulfiram modulated ROS–MAPK and NFκB pathways and targeted breast cancer cells with cancer stem cell-like properties. British journal of cancer. 2011;104(10):1564-74.

32. Zhang S, Yang Z, Qi F. Aldehyde dehydrogenase-positive melanoma stem cells in tumorigenesis, drug resistance and anti-neoplastic immunotherapy. Molecular Biology Reports. 2020:1-9.

33. Shibata M, Hoque MO. Targeting cancer stem cells: a strategy for effective eradication of cancer. Cancers. 2019;11(5):732.

34. Boesch M, Zeimet AG, Rumpold H, Gastl G, Sopper S, Wolf D. Drug transporter‐mediated protection of cancer stem cells from ionophore antibiotics. Stem cells translational medicine. 2015;4(9):1028-32.

35. Wright MH, Calcagno AM, Salcido CD, Carlson MD, Ambudkar SV, Varticovski L. Brca1 breast tumors contain distinct CD44+/CD24-and CD133+ cells with cancer stem cell characteristics. Breast Cancer Research. 2008;10(1):R10.

36. Moitra K. Overcoming multidrug resistance in cancer stem cells. BioMed research international. 2015;2015.

37. Sun H, Wang S, Yan S, Zhang Y, Nelson PJ, Jia H, et al. Therapeutic strategies targeting cancer stem cells and their microenvironment. Frontiers in oncology. 2019;9:1104.

38. Sun Q, Wang Y, Desgrosellier JS. Combined Bcl-2/Src inhibition synergize to deplete stem-like breast cancer cells. Cancer letters. 2019;457:40-6.

39. Dzobo K, Senthebane DA, Rowe A, Thomford NE, Mwapagha LM, Al-Awwad N, et al. Cancer stem cell hypothesis for therapeutic innovation in clinical oncology? Taking the root out, not chopping the leaf. Omics: a journal of integrative biology. 2016;20(12):681-91.

40. Gascoigne KE, Taylor SS. How do anti-mitotic drugs kill cancer cells? Journal of cell science. 2009;122(15):2579-85.

41. Gallmeier E, Hermann PC, Mueller MT, Machado JG, Ziesch A, De Toni EN, et al. Inhibition of Ataxia Telangiectasia‐and Rad3‐related function abrogates the in vitro and in vivo tumorigenicity of human colon cancer cells through depletion of the CD133+ tumor‐initiating cell fraction. Stem Cells. 2011;29(3):418-29.

42. Abad E, Graifer D, Lyakhovich A. DNA damage response and resistance of cancer stem cells. Cancer Letters. 2020;474:106-17.

43. Rizzo S, Hersey JM, Mellor P, Dai W, Santos-Silva A, Liber D, et al. Ovarian cancer stem cell–like side populations are enriched following chemotherapy and overexpress EZH2. Molecular cancer therapeutics. 2011;10(2):325-35.

44. Chen J, Li Y, Yu T-S, McKay RM, Burns DK, Kernie SG, et al. A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy. Nature. 2012;488(7412):522-6.

45. Lombardo Y, Scopelliti A, Cammareri P, Todaro M, Iovino F, Ricci–Vitiani L, et al. Bone morphogenetic protein 4 induces differentiation of colorectal cancer stem cells and increases their response to chemotherapy in mice. Gastroenterology. 2011;140(1):297-309. e6.

46. Soeda A, Park M, Lee D, Mintz A, Androutsellis-Theotokis A, McKay R, et al. Hypoxia promotes expansion of the CD133-positive glioma stem cells through activation of HIF-1α. Oncogene. 2009;28(45):3949-59.

47. Phi LTH, Sari IN, Yang Y-G, Lee S-H, Jun N, Kim KS, et al. Cancer stem cells (CSCs) in drug resistance and their therapeutic implications in cancer treatment. Stem cells international. 2018;2018.

48. Heddleston J, Li Z, Lathia J, Bao S, Hjelmeland A, Rich J. Hypoxia inducible factors in cancer stem cells. British journal of cancer. 2010;102(5):789-95.

49. Lee SH, Do SI, Lee HJ, Kang HJ, Koo BS, Lim YC. Notch1 signaling contributes to stemness in head and neck squamous cell carcinoma. Laboratory investigation. 2016;96(5):508-16.

50. D'Angelo RC, Ouzounova M, Davis A, Choi D, Tchuenkam SM, Kim G, et al. Notch reporter activity in breast cancer cell lines identifies a subset of cells with stem cell activity. Molecular cancer therapeutics. 2015;14(3):779-87.

51. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, Geber A, et al. Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature. 2010;468(7325):829-33.

52. Chatterjee A, Rodger EJ, Eccles MR, editors. Epigenetic drivers of tumourigenesis and cancer metastasis. Seminars in cancer biology; 2018: Elsevier.

53. Dawson MA. The cancer epigenome: Concepts, challenges, and therapeutic opportunities. Science. 2017;355(6330):1147-52.

54. Möller M, Schotanus K, Soyer JL, Haueisen J, Happ K, Stralucke M, et al. Destabilization of chromosome structure by histone H3 lysine 27 methylation. PLoS genetics. 2019;15(4):e1008093.

55. Li F, Wu R, Cui X, Zha L, Yu L, Shi H, et al. Histone deacetylase 1 (HDAC1) negatively regulates thermogenic program in brown adipocytes via coordinated regulation of histone H3 lysine 27 (H3K27) deacetylation and methylation. Journal of Biological Chemistry. 2016;291(9):4523-36.

56. Pan Y, Ma S, Cao K, Zhou S, Zhao A, Li M, et al. Therapeutic approaches targeting cancer stem cells. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2018;14(7):1469.

57. Ghoshal P, Nganga AJ, Moran-Giuati J, Szafranek A, Johnson TR, Bigelow AJ, et al. Loss of the SMRT/NCoR2 corepressor correlates with JAG2 overexpression in multiple myeloma. Cancer research. 2009;69(10):4380-7.

58. Zhang J, Yuan B, Zhang H, Li H. Human epithelial ovarian cancer cells expressing CD105, CD44 and CD106 surface markers exhibit increased invasive capacity and drug resistance. Oncology letters. 2019;17(6):5351-60.

59. Bure IV, Nemtsova MV, Zaletaev DV. Roles of E-cadherin and Noncoding RNAs in the Epithelial–mesenchymal Transition and Progression in Gastric Cancer. International journal of molecular sciences. 2019;20(12):2870.

60. Massagué J. TGFβ signalling in context. Nature reviews Molecular cell biology. 2012;13(10):616-30.

61. Guan T, Dominguez CX, Amezquita RA, Laidlaw BJ, Cheng J, Henao-Mejia J, et al. ZEB1, ZEB2, and the miR-200 family form a counterregulatory network to regulate CD8+ T cell fates. Journal of Experimental Medicine. 2018;215(4):1153-68.

62. Yu H, Zhang C, Wu Y. Research progress in cancer stem cells and their drug resistance. Chinese journal of cancer. 2010;29(3):261.

63. Menendez JA, Alarcón T. Metabostemness: a new cancer hallmark. Frontiers in oncology. 2014;4:262.

64. Margineantu DH, Hockenbery DM. Mitochondrial functions in stem cells. Current Opinion in Genetics & Development. 2016;38:110-7.

65. Prieto J, León M, Ponsoda X, Sendra R, Bort R, Ferrer-Lorente R, et al. Early ERK1/2 activation promotes DRP1-dependent mitochondrial fission necessary for cell reprogramming. Nature communications. 2016;7(1):1-13.

66. Batlle E, Clevers H. Cancer stem cells revisited. Nature medicine. 2017;23(10):1124.

67. De Francesco EM, Sotgia F, Lisanti MP. Cancer stem cells (CSCs): metabolic strategies for their identification and eradication. Biochemical Journal. 2018;475(9):1611-34.

68. Luo M, Wicha MS. Metabolic plasticity of cancer stem cells. Oncotarget. 2015;6(34):35141.

69. Grazia Cipolleschi M, Marzi I, Santini R, Fredducci D, Cristina Vinci M, D'Amico M, et al. Hypoxia-resistant profile implies vulnerability of cancer stem cells to physiological agents, which suggests new therapeutic targets. Cell cycle. 2014;13(2):268-78.

70. Jones CL, Stevens BM, D'Alessandro A, Reisz JA, Culp-Hill R, Nemkov T, et al. Inhibition of amino acid metabolism selectively targets human leukemia stem cells. Cancer Cell. 2018;34(5):724-40. e4.

71. Ye H, Adane B, Khan N, Sullivan T, Minhajuddin M, Gasparetto M, et al. Leukemic stem cells evade chemotherapy by metabolic adaptation to an adipose tissue niche. Cell stem cell. 2016;19(1):23-37.

72. Krishan S, Richardson DR, Sahni S. Adenosine monophosphate–activated kinase and its key role in catabolism: Structure, regulation, biological activity, and pharmacological activation. Molecular pharmacology. 2015;87(3):363-77.

73. Toyama EQ, Herzig S, Courchet J, Lewis TL, Losón OC, Hellberg K, et al. AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress. Science. 2016;351(6270):275-81.

74. Yan C, Li T-S. Dual role of mitophagy in cancer drug resistance. Anticancer research. 2018;38(2):617-21.

75. Guo B, Tam A, Santi SA, Parissenti AM. Role of autophagy and lysosomal drug sequestration in acquired resistance to doxorubicin in MCF-7 cells. BMC cancer. 2016;16(1):762.

76. Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Das CK, Mishra R, et al. Autophagy regulates cisplatin‐induced stemness and chemoresistance via the upregulation of CD 44, ABCB 1 and ADAM 17 in oral squamous cell carcinoma. Cell proliferation. 2018;51(1):e12411.

77. Yan C, Luo L, Guo C-Y, Goto S, Urata Y, Shao J-H, et al. Doxorubicin-induced mitophagy contributes to drug resistance in cancer stem cells from HCT8 human colorectal cancer cells. Cancer letters. 2017;388:34-42.

78. Xie Q, Wu Q, Horbinski CM, Flavahan WA, Yang K, Zhou W, et al. Mitochondrial control by DRP1 in brain tumor initiating cells. Nature neuroscience. 2015;18(4):501.

79. Katajisto P, Döhla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S, et al. Asymmetric apportioning of aged mitochondria between daughter cells is required for stemness. Science. 2015;348(6232):340-3.

80. Jang Y-Y, Sharkis SJ. A low level of reactive oxygen species selects for primitive hematopoietic stem cells that may reside in the low-oxygenic niche. Blood. 2007;110(8):3056-63.

81. Ciavardelli D, Rossi C, Barcaroli D, Volpe S, Consalvo A, Zucchelli M, et al. Breast cancer stem cells rely on fermentative glycolysis and are sensitive to 2-deoxyglucose treatment. Cell death & disease. 2014;5(7):e1336-e.

82. Emmink BL, Verheem A, Van Houdt WJ, Steller EJ, Govaert KM, Pham TV, et al. The secretome of colon cancer stem cells contains drug-metabolizing enzymes. Journal of proteomics. 2013;91:84-96.

83. Liao J, Qian F, Tchabo N, Mhawech-Fauceglia P, Beck A, Qian Z, et al. Ovarian cancer spheroid cells with stem cell-like properties contribute to tumor generation, metastasis and chemotherapy resistance through hypoxia-resistant metabolism. PloS one. 2014;9(1):e84941.

84. Wang C, Li Z, Lu Y, Du R, Katiyar S, Yang J, et al. Cyclin D1 repression of nuclear respiratory factor 1 integrates nuclear DNA synthesis and mitochondrial function. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006;103(31):11567-72.

85. Sakamaki T, Casimiro MC, Ju X, Quong AA, Katiyar S, Liu M, et al. Cyclin D1 determines mitochondrial function in vivo. Molecular and cellular biology. 2006;26(14):5449-69.

86. Lee W, St John J. The control of mitochondrial DNA replication during development and tumorigenesis. Ann NY Acad Sci. 2015;1350(95):106.

87. Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2016;12(1):1-222.

88. Twig G, Elorza A, Molina AJ, Mohamed H, Wikstrom JD, Walzer G, et al. Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. The EMBO journal. 2008;27(2):433-46.

89. Liu K, Lee J, Kim JY, Wang L, Tian Y, Chan ST, et al. Mitophagy controls the activities of tumor suppressor p53 to regulate hepatic cancer stem cells. Molecular cell. 2017;68(2):281-92. e5.

90. Sancho P, Barneda D, Heeschen C. Hallmarks of cancer stem cell metabolism. British journal of cancer. 2016;114(12):1305-12.

91. Skoda J, Borankova K, Jansson PJ, Huang ML-H, Veselska R, Richardson DR. Pharmacological targeting of mitochondria in cancer stem cells: An ancient organelle at the crossroad of novel anti-cancer therapies. Pharmacological research. 2019;139:298-313.

92. Lamb R, Ozsvari B, Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A, Martinez-Outschoorn UE, et al. Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types: treating cancer like an infectious disease. Oncotarget. 2015;6(7):4569.

93. Mayer M, Klotz L, Venkateswaran V. Metformin and prostate cancer stem cells: a novel therapeutic target. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2015;18(4):303-9.

94. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reduce tumorigenesis. elife. 2014;3:e02242.

95- Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer research. 2009;69(19):7507-11.

96. Zimorski V, Ku C, Martin WF, Gould SB. Endosymbiotic theory for organelle origins. Current opinion in microbiology. 2014;22:38-48.

97. An H, Kim JY, Oh E, Lee N, Cho Y, Seo JH. Salinomycin promotes anoikis and decreases the CD44+/CD24-stem-like population via inhibition of STAT3 activation in MDA-MB-231 cells. PloS one. 2015;10(11):e0141919.

98. Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014;5(22):11029.

99. Haagsma AC, Abdillahi-Ibrahim R, Wagner MJ, Krab K, Vergauwen K, Guillemont J, et al. Selectivity of TMC207 towards mycobacterial ATP synthase compared with that towards the eukaryotic homologue. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2009;53(3):1290-2.

100. Fiorillo M, Lamb R, Tanowitz HB, Cappello AR, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, et al. Bedaquiline, an FDA-approved antibiotic, inhibits mitochondrial function and potently blocks the proliferative expansion of stem-like cancer cells (CSCs). Aging (Albany NY). 2016;8(8):1593.

101. Zhou J, Li G, Zheng Y, Shen H-M, Hu X, Ming Q-L, et al. A novel autophagy/mitophagy inhibitor liensinine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy through DNM1L-mediated mitochondrial fission. Autophagy. 2015;11(8):1259-79.

102. Sancho P, Burgos-Ramos E, Tavera A, Kheir TB, Jagust P, Schoenhals M, et al. MYC/PGC-1α balance determines the metabolic phenotype and plasticity of pancreatic cancer stem cells. Cell metabolism. 2015;22(4):590-605.

103. Carlisi D, Buttitta G, Di Fiore R, Scerri C, Drago-Ferrante R, Vento R, et al. Parthenolide and DMAPT exert cytotoxic effects on breast cancer stem-like cells by inducing oxidative stress, mitochondrial dysfunction and necrosis. Cell death & disease. 2016;7(4):e2194-e.

104. Liao K, Xia B, Zhuang Q-Y, Hou M-J, Zhang Y-J, Luo B, et al. Parthenolide inhibits cancer stem-like side population of nasopharyngeal carcinoma cells via suppression of the NF-κB/COX-2 pathway. Theranostics. 2015;5(3):302.

105. Carlisi D, De Blasio A, Drago-Ferrante R, Di Fiore R, Buttitta G, Morreale M, et al. Parthenolide prevents resistance of MDA-MB231 cells to doxorubicin and mitoxantrone: the role of Nrf2. Cell death discovery. 2017;3(1):1-12.

106. Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L, Li X, Peterson DR, Howard DS, et al. The sesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood. 2005;105(11):4163-9.

107. Ito K, Carracedo A, Weiss D, Arai F, Ala U, Avigan DE, et al. A PML–PPAR-δ pathway for fatty acid oxidation regulates hematopoietic stem cell maintenance. Nature medicine. 2012;18(9):1350.

108. Yi M, Li J, Chen S, Cai J, Ban Y, Peng Q, et al. Emerging role of lipid metabolism alterations in Cancer stem cells. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2018;37(1):118.

109. Camarda R, Zhou AY, Kohnz RA, Balakrishnan S, Mahieu C, Anderton B, et al. Inhibition of fatty acid oxidation as a therapy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancer. Nature medicine. 2016;22(4):427-32.

110. Currie E, Schulze A, Zechner R, Walther TC, Farese Jr RV. Cellular fatty acid metabolism and cancer. Cell metabolism. 2013;18(2):153-61.

111. Wang T, Fahrmann JF, Lee H, Li Y-J, Tripathi SC, Yue C, et al. JAK/STAT3-regulated fatty acid β-oxidation is critical for breast cancer stem cell self-renewal and chemoresistance. Cell metabolism. 2018;27(1):136-50. e5.

112. Samudio I, Harmancey R, Fiegl M, Kantarjian H, Konopleva M, Korchin B, et al. Pharmacologic inhibition of fatty acid oxidation sensitizes human leukemia cells to apoptosis induction. The Journal of clinical investigation. 2010;120(1):142-56.

113. Lee EA, Angka L, Rota S-G, Hanlon T, Mitchell A, Hurren R, et al. Targeting mitochondria with avocatin B induces selective leukemia cell death. Cancer research. 2015;75(12):2478-88.

114. Safa AR. Resistance to cell death and its modulation in cancer stem cells. Critical Reviews™ in Oncogenesis. 2016;21(3-4).

115. Gilormini M, Malesys C, Armandy E, Manas P, Guy J-B, Magné N, et al. Preferential targeting of cancer stem cells in the radiosensitizing effect of ABT-737 on HNSCC. Oncotarget. 2016;7(13):16731.

116. Carter BZ, Mak PY, Mu H, Zhou H, Mak DH, Schober W, et al. Combined targeting of BCL-2 and BCR-ABL tyrosine kinase eradicates chronic myeloid leukemia stem cells. Science translational medicine. 2016;8(355):355ra117-355ra117.

117. Roberts A, Huang D. Targeting BCL2 with BH3 mimetics: basic science and clinical application of venetoclax in chronic lymphocytic leukemia and related B cell malignancies. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017;101(1):89-98.

118. Kipps TJ, Eradat H, Grosicki S, Catalano J, Cosolo W, Dyagil IS, et al. A phase 2 study of the BH3 mimetic BCL2 inhibitor navitoclax (ABT-263) with or without rituximab, in previously untreated B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2015;56(10):2826-33.

119. Chen Q, Song S, Wei S, Liu B, Honjo S, Scott A, et al. ABT-263 induces apoptosis and synergizes with chemotherapy by targeting stemness pathways in esophageal cancer. Oncotarget. 2015;6(28):25883.

120. Daniele S, Pietrobono D, Costa B, Giustiniano M, La Pietra V, Giacomelli C, et al. Bax activation blocks self-renewal and induces apoptosis of human glioblastoma stem cells. ACS chemical neuroscience. 2018;9(1):85-99.

121. Liu Z, Ding Y, Ye N, Wild C, Chen H, Zhou J. Direct activation of bax protein for cancer therapy. Medicinal research reviews. 2016;36(2):313-41.

122. Madjd Z, Mehrjerdi AZ, Sharifi AM, Molanaei S, Shahzadi SZ, Asadi-Lari M. CD44+ cancer cells express higher levels of the anti-apoptotic protein Bcl-2 in breast tumours. Cancer Immunity Archive. 2009;9(1).

123. Konopleva M, Zhao S, Hu W, Jiang S, Snell V, Weidner D, et al. The anti‐apoptotic genes Bcl‐XL and Bcl‐2 are over‐expressed and contribute to chemoresistance of non‐proliferating leukaemic CD34+ cells. British journal of haematology. 2002;118(2):521-34.

124. Danial NN, Gramm CF, Scorrano L, Zhang C-Y, Krauss S, Ranger AM, et al. BAD and glucokinase reside in a mitochondrial complex that integrates glycolysis and apoptosis. Nature. 2003;424(6951):952-6.

125. Sastry K, Al-Muftah M, Li P, Al-Kowari M, Wang E, Chouchane AI, et al. Targeting proapoptotic protein BAD inhibits survival and self-renewal of cancer stem cells. Cell Death & Differentiation. 2014;21(12):1936-49.

126. Chuthapisith S, Eremin J, El-Sheemey M, Eremin O. Breast cancer chemoresistance: emerging importance of cancer stem cells. Surgical oncology. 2010;19(1):27-32.

127. Fletcher JI, Williams RT, Henderson MJ, Norris MD, Haber M. ABC transporters as mediators of drug resistance and contributors to cancer cell biology. Drug Resistance Updates. 2016;26:1-9.

128. Begicevic R-R, Falasca M. ABC transporters in cancer stem cells: beyond chemoresistance. International journal of molecular sciences. 2017;18(11):2362.

129. Frank NY, Margaryan A, Huang Y, Schatton T, Waaga-Gasser AM, Gasser M, et al. ABCB5-mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma. Cancer research. 2005;65(10):4320-33.

130. Tang R, Faussat A-M, Perrot J-Y, Marjanovic Z, Cohen S, Storme T, et al. Zosuquidar restores drug sensitivity in P-glycoprotein expressing acute myeloid leukemia (AML). BMC cancer. 2008;8(1):51.

131. Shackleton M, editor Normal stem cells and cancer stem cells: similar and different. Seminars in cancer biology; 2010: Elsevier.

132. Akhtari J, Ebrahimnejad P, Rafiei A. A Review on the Use of Nanoparticles in the Release of Growth Factors. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. 2015;24(122):424-39.

133. Akhtari J, Abastabar M, Abediankenari S. Application of Nanocarriers in Immunogenicity against Diseases. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. 2015;24(121):431-45.

134. Koshiji M, To KK-W, Hammer S, Kumamoto K, Harris AL, Modrich P, et al. HIF-1α induces genetic instability by transcriptionally downregulating MutSα expression. Molecular cell. 2005;17(6):793-803.

135. Lim KJ, Bisht S, Bar EE, Maitra A, Eberhart CG. A polymeric nanoparticle formulation of curcumin inhibits growth, clonogenicity and stem-like fraction in malignant brain tumors. Cancer biology & therapy. 2011;11(5):464-73.

136. Alavizadeh SH, Akhtari J, Badiee A, Golmohammadzadeh S, Jaafari MR. Improved therapeutic activity of HER2 Affibody-targeted cisplatin liposomes in HER2-expressing breast tumor models. Expert opinion on drug delivery. 2016;13(3):325-36.

137. Shapira A, Livney YD, Broxterman HJ, Assaraf YG. Nanomedicine for targeted cancer therapy: towards the overcoming of drug resistance. Drug resistance updates. 2011;14(3):150-63.

138. Aryal S, Bisht G. New paradigm for a targeted cancer therapeutic approach: a short review on potential synergy of gold nanoparticles and cold atmospheric plasma. Biomedicines. 2017;5(3):38.

139. Zheng G, Zheng M, Yang B, Fu H, Li Y. Improving breast cancer therapy using doxorubicin loaded solid lipid nanoparticles: synthesis of a novel arginine-glycine-aspartic tripeptide conjugated, pH sensitive lipid and evaluation of the nanomedicine in vitro and in vivo. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019;116:109006.
نوع مطالعه: مقاله مروری | موضوع مقاله: سلولی و مولکولی
دریافت: 1399/11/11 | پذیرش: 1399/9/10 | انتشار: 1399/9/10
فهرست منابع
1. Fujimaki K, Yao G. Crack the state of silence: Tune the depth of cellular quiescence for cancer therapy. Molecular & cellular oncology. 2018;5(1):e1403531.
2. Liu Q, Gu J, Zhang E, He L, Yuan Z-x. Targeted Delivery of Therapeutics to Urological Cancer Stem Cells. Current Pharmaceutical Design. 2020.
3. Pattabiraman DR, Weinberg RA. Tackling the cancer stem cells—what challenges do they pose? Nature reviews Drug discovery. 2014;13(7):497-512.
4. Brooks MD, Burness ML, Wicha MS. Therapeutic implications of cellular heterogeneity and plasticity in breast cancer. Cell stem cell. 2015;17(3):260-71.
5. Brooks MD, Wicha MS. Tumor twitter: cellular communication in the breast cancer stem cell niche. Cancer discovery. 2015;5(5):469-71.
6. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, Alfano CM, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA: a cancer journal for clinicians. 2019;69(5):363-85.
7. Borah A, Raveendran S, Rochani A, Maekawa T, Kumar D. Targeting self-renewal pathways in cancer stem cells: clinical implications for cancer therapy. Oncogenesis. 2015;4(11):e177-e.
8. Yuan S, Wang F, Chen G, Zhang H, Feng L, Wang L, et al. Effective elimination of cancer stem cells by a novel drug combination strategy. Stem Cells. 2013;31(1):23-34.
9. Villalba M, Rathore MG, Lopez-Royuela N, Krzywinska E, Garaude J, Allende-Vega N. From tumor cell metabolism to tumor immune escape. The international journal of biochemistry & cell biology. 2013;45(1):106-13.
10. Hsu PP, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell. 2008;134(5):703-7.
11. Hay N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy? Nature Reviews Cancer. 2016;16(10):635.
12. Diaz-Ruiz R, Rigoulet M, Devin A. The Warburg and Crabtree effects: On the origin of cancer cell energy metabolism and of yeast glucose repression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. 2011;1807(6):568-76.
13. Hayashi Y, Yokota A, Harada H, Huang G. Hypoxia/pseudohypoxia‐mediated activation of hypoxia‐inducible factor‐1α in cancer. Cancer science. 2019;110(5):1510.
14. Kuhajda FP. Fatty acid synthase and cancer: new application of an old pathway. Cancer research. 2006;66(12):5977-80.
15. Stone KR, Mickey DD, Wunderli H, Mickey GH, Paulson DF. Isolation of a human prostate carcinoma cell line (DU 145). International journal of cancer. 1978;21(3):274-81.
16. Parks SK, Mueller-Klieser W, Pouysségur J. Lactate and acidity in the cancer microenvironment. Annual Review of Cancer Biology. 2020;4:141-58.
17. Maulana AF. Clinical and Molecular Effects of mtDNA Mutations in Humans. 2020.
18. Ko YS, Jin H, Lee JS, Park SW, Chang KC, Kang KM, et al. Radioresistant breast cancer cells exhibit increased resistance to chemotherapy and enhanced invasive properties due to cancer stem cells. Oncology Reports. 2018;40(6):3752-62.
19. Vessoni AT, Filippi-Chiela EC, Lenz G, Batista LFZ. Tumor propagating cells: drivers of tumor plasticity, heterogeneity, and recurrence. Oncogene. 2020;39(10):2055-68.
20. Taylor MD, Poppleton H, Fuller C, Su X, Liu Y, Jensen P, et al. Radial glia cells are candidate stem cells of ependymoma. Cancer cell. 2005;8(4):323-35.
21. Wilting RH, Dannenberg J-H. Epigenetic mechanisms in tumorigenesis, tumor cell heterogeneity and drug resistance. Drug Resistance Updates. 2012;15(1-2):21-38.
22. Csermely P, Hódsági J, Korcsmáros T, Módos D, Perez-Lopez ÁR, Szalay K, et al., editors. Cancer stem cells display extremely large evolvability: alternating plastic and rigid networks as a potential mechanism: network models, novel therapeutic target strategies, and the contributions of hypoxia, inflammation and cellular senescence. Seminars in cancer biology; 2015: Elsevier.
23. Steinbichler TB, Savic D, Dudás J, Kvitsaridze I, Skvortsov S, Riechelmann H, et al., editors. Cancer stem cells and their unique role in metastatic spread. Seminars in cancer biology; 2020: Elsevier.
24. Leon G, MacDonagh L, Finn SP, Cuffe S, Barr MP. Cancer stem cells in drug resistant lung cancer: Targeting cell surface markers and signaling pathways. Pharmacology & therapeutics. 2016;158:71-90.
25. Toh TB, Lim JJ, Chow EK-H. Epigenetics in cancer stem cells. Molecular cancer. 2017;16(1):29.
26. Johannessen T-CA, Bjerkvig R, Tysnes BB. DNA repair and cancer stem-like cells–potential partners in glioma drug resistance? Cancer treatment reviews. 2008;34(6):558-67.
27. Li L, Neaves WB. Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters. Cancer research. 2006;66(9):4553-7.
28. Ioannou M, Serafimidis I, Arnes L, Sussel L, Singh S, Vasiliou V, et al. ALDH1B1 is a potential stem/progenitor marker for multiple pancreas progenitor pools. Developmental biology. 2013;374(1):153-63.
29. Afify SM, Seno M. Conversion of stem cells to cancer stem cells: undercurrent of cancer initiation. Cancers. 2019;11(3):345.
30. Dzobo K, Senthebane DA, Ganz C, Thomford NE, Wonkam A, Dandara C. Advances in therapeutic targeting of cancer stem cells within the tumor microenvironment: An updated review. Cells. 2020;9(8):1896.
31. Yip N, Fombon I, Liu P, Brown S, Kannappan V, Armesilla A, et al. Disulfiram modulated ROS–MAPK and NFκB pathways and targeted breast cancer cells with cancer stem cell-like properties. British journal of cancer. 2011;104(10):1564-74.
32. Zhang S, Yang Z, Qi F. Aldehyde dehydrogenase-positive melanoma stem cells in tumorigenesis, drug resistance and anti-neoplastic immunotherapy. Molecular Biology Reports. 2020:1-9.
33. Shibata M, Hoque MO. Targeting cancer stem cells: a strategy for effective eradication of cancer. Cancers. 2019;11(5):732.
34. Boesch M, Zeimet AG, Rumpold H, Gastl G, Sopper S, Wolf D. Drug transporter‐mediated protection of cancer stem cells from ionophore antibiotics. Stem cells translational medicine. 2015;4(9):1028-32.
35. Wright MH, Calcagno AM, Salcido CD, Carlson MD, Ambudkar SV, Varticovski L. Brca1 breast tumors contain distinct CD44+/CD24-and CD133+ cells with cancer stem cell characteristics. Breast Cancer Research. 2008;10(1):R10.
36. Moitra K. Overcoming multidrug resistance in cancer stem cells. BioMed research international. 2015;2015.
37. Sun H, Wang S, Yan S, Zhang Y, Nelson PJ, Jia H, et al. Therapeutic strategies targeting cancer stem cells and their microenvironment. Frontiers in oncology. 2019;9:1104.
38. Sun Q, Wang Y, Desgrosellier JS. Combined Bcl-2/Src inhibition synergize to deplete stem-like breast cancer cells. Cancer letters. 2019;457:40-6.
39. Dzobo K, Senthebane DA, Rowe A, Thomford NE, Mwapagha LM, Al-Awwad N, et al. Cancer stem cell hypothesis for therapeutic innovation in clinical oncology? Taking the root out, not chopping the leaf. Omics: a journal of integrative biology. 2016;20(12):681-91.
40. Gascoigne KE, Taylor SS. How do anti-mitotic drugs kill cancer cells? Journal of cell science. 2009;122(15):2579-85.
41. Gallmeier E, Hermann PC, Mueller MT, Machado JG, Ziesch A, De Toni EN, et al. Inhibition of Ataxia Telangiectasia‐and Rad3‐related function abrogates the in vitro and in vivo tumorigenicity of human colon cancer cells through depletion of the CD133+ tumor‐initiating cell fraction. Stem Cells. 2011;29(3):418-29.
42. Abad E, Graifer D, Lyakhovich A. DNA damage response and resistance of cancer stem cells. Cancer Letters. 2020;474:106-17.
43. Rizzo S, Hersey JM, Mellor P, Dai W, Santos-Silva A, Liber D, et al. Ovarian cancer stem cell–like side populations are enriched following chemotherapy and overexpress EZH2. Molecular cancer therapeutics. 2011;10(2):325-35.
44. Chen J, Li Y, Yu T-S, McKay RM, Burns DK, Kernie SG, et al. A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy. Nature. 2012;488(7412):522-6.
45. Lombardo Y, Scopelliti A, Cammareri P, Todaro M, Iovino F, Ricci–Vitiani L, et al. Bone morphogenetic protein 4 induces differentiation of colorectal cancer stem cells and increases their response to chemotherapy in mice. Gastroenterology. 2011;140(1):297-309. e6.
46. Soeda A, Park M, Lee D, Mintz A, Androutsellis-Theotokis A, McKay R, et al. Hypoxia promotes expansion of the CD133-positive glioma stem cells through activation of HIF-1α. Oncogene. 2009;28(45):3949-59.
47. Phi LTH, Sari IN, Yang Y-G, Lee S-H, Jun N, Kim KS, et al. Cancer stem cells (CSCs) in drug resistance and their therapeutic implications in cancer treatment. Stem cells international. 2018;2018.
48. Heddleston J, Li Z, Lathia J, Bao S, Hjelmeland A, Rich J. Hypoxia inducible factors in cancer stem cells. British journal of cancer. 2010;102(5):789-95.
49. Lee SH, Do SI, Lee HJ, Kang HJ, Koo BS, Lim YC. Notch1 signaling contributes to stemness in head and neck squamous cell carcinoma. Laboratory investigation. 2016;96(5):508-16.
50. D'Angelo RC, Ouzounova M, Davis A, Choi D, Tchuenkam SM, Kim G, et al. Notch reporter activity in breast cancer cell lines identifies a subset of cells with stem cell activity. Molecular cancer therapeutics. 2015;14(3):779-87.
51. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, Geber A, et al. Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature. 2010;468(7325):829-33.
52. Chatterjee A, Rodger EJ, Eccles MR, editors. Epigenetic drivers of tumourigenesis and cancer metastasis. Seminars in cancer biology; 2018: Elsevier.
53. Dawson MA. The cancer epigenome: Concepts, challenges, and therapeutic opportunities. Science. 2017;355(6330):1147-52.
54. Möller M, Schotanus K, Soyer JL, Haueisen J, Happ K, Stralucke M, et al. Destabilization of chromosome structure by histone H3 lysine 27 methylation. PLoS genetics. 2019;15(4):e1008093.
55. . Li F, Wu R, Cui X, Zha L, Yu L, Shi H, et al. Histone deacetylase 1 (HDAC1) negatively regulates thermogenic program in brown adipocytes via coordinated regulation of histone H3 lysine 27 (H3K27) deacetylation and methylation. Journal of Biological Chemistry. 2016;291(9):4523-36.
56. Pan Y, Ma S, Cao K, Zhou S, Zhao A, Li M, et al. Therapeutic approaches targeting cancer stem cells. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2018;14(7):1469.
57. Ghoshal P, Nganga AJ, Moran-Giuati J, Szafranek A, Johnson TR, Bigelow AJ, et al. Loss of the SMRT/NCoR2 corepressor correlates with JAG2 overexpression in multiple myeloma. Cancer research. 2009;69(10):4380-7.
58. Zhang J, Yuan B, Zhang H, Li H. Human epithelial ovarian cancer cells expressing CD105, CD44 and CD106 surface markers exhibit increased invasive capacity and drug resistance. Oncology letters. 2019;17(6):5351-60.
59. . Bure IV, Nemtsova MV, Zaletaev DV. Roles of E-cadherin and Noncoding RNAs in the Epithelial–mesenchymal Transition and Progression in Gastric Cancer. International journal of molecular sciences. 2019;20(12):2870.
60. Massagué J. TGFβ signalling in context. Nature reviews Molecular cell biology. 2012;13(10):616-30.
61. Guan T, Dominguez CX, Amezquita RA, Laidlaw BJ, Cheng J, Henao-Mejia J, et al. ZEB1, ZEB2, and the miR-200 family form a counterregulatory network to regulate CD8+ T cell fates. Journal of Experimental Medicine. 2018;215(4):1153-68.
62. Yu H, Zhang C, Wu Y. Research progress in cancer stem cells and their drug resistance. Chinese journal of cancer. 2010;29(3):261.
63. Menendez JA, Alarcón T. Metabostemness: a new cancer hallmark. Frontiers in oncology. 2014;4:262.
64. Margineantu DH, Hockenbery DM. Mitochondrial functions in stem cells. Current Opinion in Genetics & Development. 2016;38:110-7.
65. Prieto J, León M, Ponsoda X, Sendra R, Bort R, Ferrer-Lorente R, et al. Early ERK1/2 activation promotes DRP1-dependent mitochondrial fission necessary for cell reprogramming. Nature communications. 2016;7(1):1-13.
66. Batlle E, Clevers H. Cancer stem cells revisited. Nature medicine. 2017;23(10):1124.
67. De Francesco EM, Sotgia F, Lisanti MP. Cancer stem cells (CSCs): metabolic strategies for their identification and eradication. Biochemical Journal. 2018;475(9):1611-34.
68. Luo M, Wicha MS. Metabolic plasticity of cancer stem cells. Oncotarget. 2015;6(34):35141.
69. Grazia Cipolleschi M, Marzi I, Santini R, Fredducci D, Cristina Vinci M, D'Amico M, et al. Hypoxia-resistant profile implies vulnerability of cancer stem cells to physiological agents, which suggests new therapeutic targets. Cell cycle. 2014;13(2):268-78.
70. Jones CL, Stevens BM, D'Alessandro A, Reisz JA, Culp-Hill R, Nemkov T, et al. Inhibition of amino acid metabolism selectively targets human leukemia stem cells. Cancer Cell. 2018;34(5):724-40. e4.
71. Ye H, Adane B, Khan N, Sullivan T, Minhajuddin M, Gasparetto M, et al. Leukemic stem cells evade chemotherapy by metabolic adaptation to an adipose tissue niche. Cell stem cell. 2016;19(1):23-37.
72. Krishan S, Richardson DR, Sahni S. Adenosine monophosphate–activated kinase and its key role in catabolism: Structure, regulation, biological activity, and pharmacological activation. Molecular pharmacology. 2015;87(3):363-77.
73. Toyama EQ, Herzig S, Courchet J, Lewis TL, Losón OC, Hellberg K, et al. AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress. Science. 2016;351(6270):275-81.
74. Yan C, Li T-S. Dual role of mitophagy in cancer drug resistance. Anticancer research. 2018;38(2):617-21.
75. Guo B, Tam A, Santi SA, Parissenti AM. Role of autophagy and lysosomal drug sequestration in acquired resistance to doxorubicin in MCF-7 cells. BMC cancer. 2016;16(1):762.
76. Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Das CK, Mishra R, et al. Autophagy regulates cisplatin‐induced stemness and chemoresistance via the upregulation of CD 44, ABCB 1 and ADAM 17 in oral squamous cell carcinoma. Cell proliferation. 2018;51(1):e12411.
77. Yan C, Luo L, Guo C-Y, Goto S, Urata Y, Shao J-H, et al. Doxorubicin-induced mitophagy contributes to drug resistance in cancer stem cells from HCT8 human colorectal cancer cells. Cancer letters. 2017;388:34-42.
78. Xie Q, Wu Q, Horbinski CM, Flavahan WA, Yang K, Zhou W, et al. Mitochondrial control by DRP1 in brain tumor initiating cells. Nature neuroscience. 2015;18(4):501.
79. Katajisto P, Döhla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S, et al. Asymmetric apportioning of aged mitochondria between daughter cells is required for stemness. Science. 2015;348(6232):340-3.
80. Jang Y-Y, Sharkis SJ. A low level of reactive oxygen species selects for primitive hematopoietic stem cells that may reside in the low-oxygenic niche. Blood. 2007;110(8):3056-63.
81. Ciavardelli D, Rossi C, Barcaroli D, Volpe S, Consalvo A, Zucchelli M, et al. Breast cancer stem cells rely on fermentative glycolysis and are sensitive to 2-deoxyglucose treatment. Cell death & disease. 2014;5(7):e1336-e.
82. Emmink BL, Verheem A, Van Houdt WJ, Steller EJ, Govaert KM, Pham TV, et al. The secretome of colon cancer stem cells contains drug-metabolizing enzymes. Journal of proteomics. 2013;91:84-96.
83. Liao J, Qian F, Tchabo N, Mhawech-Fauceglia P, Beck A, Qian Z, et al. Ovarian cancer spheroid cells with stem cell-like properties contribute to tumor generation, metastasis and chemotherapy resistance through hypoxia-resistant metabolism. PloS one. 2014;9(1):e84941.
84. Wang C, Li Z, Lu Y, Du R, Katiyar S, Yang J, et al. Cyclin D1 repression of nuclear respiratory factor 1 integrates nuclear DNA synthesis and mitochondrial function. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006;103(31):11567-72.
85. Sakamaki T, Casimiro MC, Ju X, Quong AA, Katiyar S, Liu M, et al. Cyclin D1 determines mitochondrial function in vivo. Molecular and cellular biology. 2006;26(14):5449-69.
86. Lee W, St John J. The control of mitochondrial DNA replication during development and tumorigenesis. Ann NY Acad Sci. 2015;1350(95):106.
87. Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2016;12(1):1-222.
88. Twig G, Elorza A, Molina AJ, Mohamed H, Wikstrom JD, Walzer G, et al. Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. The EMBO journal. 2008;27(2):433-46.
89. Liu K, Lee J, Kim JY, Wang L, Tian Y, Chan ST, et al. Mitophagy controls the activities of tumor suppressor p53 to regulate hepatic cancer stem cells. Molecular cell. 2017;68(2):281-92. e5.
90. Sancho P, Barneda D, Heeschen C. Hallmarks of cancer stem cell metabolism. British journal of cancer. 2016;114(12):1305-12.
91. Skoda J, Borankova K, Jansson PJ, Huang ML-H, Veselska R, Richardson DR. Pharmacological targeting of mitochondria in cancer stem cells: An ancient organelle at the crossroad of novel anti-cancer therapies. Pharmacological research. 2019;139:298-313.
92. Lamb R, Ozsvari B, Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A, Martinez-Outschoorn UE, et al. Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types: treating cancer like an infectious disease. Oncotarget. 2015;6(7):4569.
93. Mayer M, Klotz L, Venkateswaran V. Metformin and prostate cancer stem cells: a novel therapeutic target. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2015;18(4):303-9.
94. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reduce tumorigenesis. elife. 2014;3:e02242.
95. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer research. 2009;69(19):7507-11.
96. Zimorski V, Ku C, Martin WF, Gould SB. Endosymbiotic theory for organelle origins. Current opinion in microbiology. 2014;22:38-48.
97. An H, Kim JY, Oh E, Lee N, Cho Y, Seo JH. Salinomycin promotes anoikis and decreases the CD44+/CD24-stem-like population via inhibition of STAT3 activation in MDA-MB-231 cells. PloS one. 2015;10(11):e0141919.
98. Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014;5(22):11029.
99. Haagsma AC, Abdillahi-Ibrahim R, Wagner MJ, Krab K, Vergauwen K, Guillemont J, et al. Selectivity of TMC207 towards mycobacterial ATP synthase compared with that towards the eukaryotic homologue. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2009;53(3):1290-2.
100. Fiorillo M, Lamb R, Tanowitz HB, Cappello AR, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, et al. Bedaquiline, an FDA-approved antibiotic, inhibits mitochondrial function and potently blocks the proliferative expansion of stem-like cancer cells (CSCs). Aging (Albany NY). 2016;8(8):1593.
101. Zhou J, Li G, Zheng Y, Shen H-M, Hu X, Ming Q-L, et al. A novel autophagy/mitophagy inhibitor liensinine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy through DNM1L-mediated mitochondrial fission. Autophagy. 2015;11(8):1259-79.
102. Sancho P, Burgos-Ramos E, Tavera A, Kheir TB, Jagust P, Schoenhals M, et al. MYC/PGC-1α balance determines the metabolic phenotype and plasticity of pancreatic cancer stem cells. Cell metabolism. 2015;22(4):590-605.
103. Carlisi D, Buttitta G, Di Fiore R, Scerri C, Drago-Ferrante R, Vento R, et al. Parthenolide and DMAPT exert cytotoxic effects on breast cancer stem-like cells by inducing oxidative stress, mitochondrial dysfunction and necrosis. Cell death & disease. 2016;7(4):e2194-e.
104. Liao K, Xia B, Zhuang Q-Y, Hou M-J, Zhang Y-J, Luo B, et al. Parthenolide inhibits cancer stem-like side population of nasopharyngeal carcinoma cells via suppression of the NF-κB/COX-2 pathway. Theranostics. 2015;5(3):302.
105. Carlisi D, De Blasio A, Drago-Ferrante R, Di Fiore R, Buttitta G, Morreale M, et al. Parthenolide prevents resistance of MDA-MB231 cells to doxorubicin and mitoxantrone: the role of Nrf2. Cell death discovery. 2017;3(1):1-12.
106. Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L, Li X, Peterson DR, Howard DS, et al. The sesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood. 2005;105(11):4163-9.
107. Ito K, Carracedo A, Weiss D, Arai F, Ala U, Avigan DE, et al. A PML–PPAR-δ pathway for fatty acid oxidation regulates hematopoietic stem cell maintenance. Nature medicine. 2012;18(9):1350.
108. Yi M, Li J, Chen S, Cai J, Ban Y, Peng Q, et al. Emerging role of lipid metabolism alterations in Cancer stem cells. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2018;37(1):118.
109. Camarda R, Zhou AY, Kohnz RA, Balakrishnan S, Mahieu C, Anderton B, et al. Inhibition of fatty acid oxidation as a therapy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancer. Nature medicine. 2016;22(4):427-32.
110. Currie E, Schulze A, Zechner R, Walther TC, Farese Jr RV. Cellular fatty acid metabolism and cancer. Cell metabolism. 2013;18(2):153-61.
111. Wang T, Fahrmann JF, Lee H, Li Y-J, Tripathi SC, Yue C, et al. JAK/STAT3-regulated fatty acid β-oxidation is critical for breast cancer stem cell self-renewal and chemoresistance. Cell metabolism. 2018;27(1):136-50. e5.
112. Samudio I, Harmancey R, Fiegl M, Kantarjian H, Konopleva M, Korchin B, et al. Pharmacologic inhibition of fatty acid oxidation sensitizes human leukemia cells to apoptosis induction. The Journal of clinical investigation. 2010;120(1):142-56.
113. Lee EA, Angka L, Rota S-G, Hanlon T, Mitchell A, Hurren R, et al. Targeting mitochondria with avocatin B induces selective leukemia cell death. Cancer research. 2015;75(12):2478-88.
114. Safa AR. Resistance to cell death and its modulation in cancer stem cells. Critical Reviews™ in Oncogenesis. 2016;21(3-4).
115. Gilormini M, Malesys C, Armandy E, Manas P, Guy J-B, Magné N, et al. Preferential targeting of cancer stem cells in the radiosensitizing effect of ABT-737 on HNSCC. Oncotarget. 2016;7(13):16731.
116. Carter BZ, Mak PY, Mu H, Zhou H, Mak DH, Schober W, et al. Combined targeting of BCL-2 and BCR-ABL tyrosine kinase eradicates chronic myeloid leukemia stem cells. Science translational medicine. 2016;8(355):355ra117-355ra117.
117. Roberts A, Huang D. Targeting BCL2 with BH3 mimetics: basic science and clinical application of venetoclax in chronic lymphocytic leukemia and related B cell malignancies. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017;101(1):89-98.
118. Kipps TJ, Eradat H, Grosicki S, Catalano J, Cosolo W, Dyagil IS, et al. A phase 2 study of the BH3 mimetic BCL2 inhibitor navitoclax (ABT-263) with or without rituximab, in previously untreated B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2015;56(10):2826-33.
119. Chen Q, Song S, Wei S, Liu B, Honjo S, Scott A, et al. ABT-263 induces apoptosis and synergizes with chemotherapy by targeting stemness pathways in esophageal cancer. Oncotarget. 2015;6(28):25883.
120. Daniele S, Pietrobono D, Costa B, Giustiniano M, La Pietra V, Giacomelli C, et al. Bax activation blocks self-renewal and induces apoptosis of human glioblastoma stem cells. ACS chemical neuroscience. 2018;9(1):85-99.
121. Liu Z, Ding Y, Ye N, Wild C, Chen H, Zhou J. Direct activation of bax protein for cancer therapy. Medicinal research reviews. 2016;36(2):313-41.
122. Madjd Z, Mehrjerdi AZ, Sharifi AM, Molanaei S, Shahzadi SZ, Asadi-Lari M. CD44+ cancer cells express higher levels of the anti-apoptotic protein Bcl-2 in breast tumours. Cancer Immunity Archive. 2009;9(1).
123. Konopleva M, Zhao S, Hu W, Jiang S, Snell V, Weidner D, et al. The anti‐apoptotic genes Bcl‐XL and Bcl‐2 are over‐expressed and contribute to chemoresistance of non‐proliferating leukaemic CD34+ cells. British journal of haematology. 2002;118(2):521-34.
124. Danial NN, Gramm CF, Scorrano L, Zhang C-Y, Krauss S, Ranger AM, et al. BAD and glucokinase reside in a mitochondrial complex that integrates glycolysis and apoptosis. Nature. 2003;424(6951):952-6.
125. Sastry K, Al-Muftah M, Li P, Al-Kowari M, Wang E, Chouchane AI, et al. Targeting proapoptotic protein BAD inhibits survival and self-renewal of cancer stem cells. Cell Death & Differentiation. 2014;21(12):1936-49.
126. Chuthapisith S, Eremin J, El-Sheemey M, Eremin O. Breast cancer chemoresistance: emerging importance of cancer stem cells. Surgical oncology. 2010;19(1):27-32.
127. Fletcher JI, Williams RT, Henderson MJ, Norris MD, Haber M. ABC transporters as mediators of drug resistance and contributors to cancer cell biology. Drug Resistance Updates. 2016;26:1-9.
128. Begicevic R-R, Falasca M. ABC transporters in cancer stem cells: beyond chemoresistance. International journal of molecular sciences. 2017;18(11):2362.
129. Frank NY, Margaryan A, Huang Y, Schatton T, Waaga-Gasser AM, Gasser M, et al. ABCB5-mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma. Cancer research. 2005;65(10):4320-33.
130. Tang R, Faussat A-M, Perrot J-Y, Marjanovic Z, Cohen S, Storme T, et al. Zosuquidar restores drug sensitivity in P-glycoprotein expressing acute myeloid leukemia (AML). BMC cancer. 2008;8(1):51.
131. Shackleton M, editor Normal stem cells and cancer stem cells: similar and different. Seminars in cancer biology; 2010: Elsevier.
132. Akhtari J, Ebrahimnejad P, Rafiei A. A Review on the Use of Nanoparticles in the Release of Growth Factors. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. 2015;24(122):424-39.
133. Akhtari J, Abastabar M, Abediankenari S. Application of Nanocarriers in Immunogenicity against Diseases. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences. 2015;24(121):431-45.
134. Koshiji M, To KK-W, Hammer S, Kumamoto K, Harris AL, Modrich P, et al. HIF-1α induces genetic instability by transcriptionally downregulating MutSα expression. Molecular cell. 2005;17(6):793-803.
135. Lim KJ, Bisht S, Bar EE, Maitra A, Eberhart CG. A polymeric nanoparticle formulation of curcumin inhibits growth, clonogenicity and stem-like fraction in malignant brain tumors. Cancer biology & therapy. 2011;11(5):464-73.
136. Alavizadeh SH, Akhtari J, Badiee A, Golmohammadzadeh S, Jaafari MR. Improved therapeutic activity of HER2 Affibody-targeted cisplatin liposomes in HER2-expressing breast tumor models. Expert opinion on drug delivery. 2016;13(3):325-36.
137. Shapira A, Livney YD, Broxterman HJ, Assaraf YG. Nanomedicine for targeted cancer therapy: towards the overcoming of drug resistance. Drug resistance updates. 2011;14(3):150-63.
138. Aryal S, Bisht G. New paradigm for a targeted cancer therapeutic approach: a short review on potential synergy of gold nanoparticles and cold atmospheric plasma. Biomedicines. 2017;5(3):38.
139. Zheng G, Zheng M, Yang B, Fu H, Li Y. Improving breast cancer therapy using doxorubicin loaded solid lipid nanoparticles: synthesis of a novel arginine-glycine-aspartic tripeptide conjugated, pH sensitive lipid and evaluation of the nanomedicine in vitro and in vivo. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019;116:109006.
ارسال نظر درباره این مقاله : نام کاربری یا پست الکترونیک شما:
CAPTCHA
بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به مجله تازه های بیوتکنولوژی سلولی - مولکولی می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2025 CC BY-NC 4.0 | New Cellular and Molecular Biotechnology Journal

Designed & Developed by : Yektaweb